呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌療效觀察

李杉，柳艷飛，劉倩，何為，劉燕妮，金紅艷

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）作為臨床常見消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位列全球惡性腫瘤第三，病死率位列全球第二[1]。CRC發(fā)病隱匿，確診時多為局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分患者失去了手術(shù)機(jī)會，5年總生存率（OS）不足15%[2-4]。近年來，免疫檢查點抑制劑已廣泛地應(yīng)用于治療各類腫瘤[5-7]。微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（microsatellite height instability, MSI-H）CRC對免疫檢查點抑制劑敏感，但這部分患者僅占CRC的5%；95%CRC為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（microsatellitestable, MSS）[8]，這部分患者腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤水平和腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB）低[9]，其免疫微環(huán)境特征為免疫豁免型及免疫荒漠型，對免疫檢查點抑制劑治療不敏感。REGONIVO研究顯示，小分子酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼聯(lián)合抗程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗治療MSS型CRC患者客觀緩解率（ORR）為33%[10]，這為免疫檢查點抑制劑治療晚期MSS型結(jié)直腸癌患者提供了新思路。呋喹替尼是我國自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，F(xiàn)RESCO研究結(jié)果顯示，呋喹替尼單藥三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的ORR為4.7%，疾病控制率（DCR）為62.2%，顯著高于安慰劑組的12.3%[11]。信迪利單抗是具有高親和力、持久穩(wěn)定、靶點占位率高等特點的抗PD-1免疫檢查點抑制劑，在我國已獲批用于淋巴瘤、肺癌、食管癌等癌種的治療。

基于此，本研究旨在探討呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗相較呋喹替尼單藥在晚期MSS型CRC患者臨床療效，為晚期MSS型CRC患者尋找新的治療方案提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選擇2020年10月—2022年1月武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院腫瘤科收治的44例晚期MSS型結(jié)直腸癌患者作為研究對象，據(jù)治療方案分為呋喹替尼單藥組22例和信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼組22例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范2019版》并通過影像學(xué)、組織病理檢查、臨床和實驗室檢查確診。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）影像學(xué)明確為轉(zhuǎn)移性CRC且至少有1個可測量病灶；（3）體力狀況依據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～2分；（4）既往接受含氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗、西妥昔單抗方案治療失敗或出現(xiàn)不可耐受毒性；（5）患者簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重肝腎功能異常、凝血功能障礙、心臟病及腦血管病者；（2）合并其他種類惡性腫瘤者；（3）患者存在精神或者認(rèn)知障礙。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 呋喹替尼單藥組：口服呋喹替尼膠囊［和記黃浦醫(yī)藥（上海）有限公司，5毫克/片，國藥準(zhǔn)字H20180016］，5毫克/天，1次/天，服用3周停藥1周，4周為一個周期。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗組：靜脈滴注信迪利單抗注射液［信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，100毫克/支，國藥準(zhǔn)字S20180016］，第一天200毫克，1次/3周，3周為一個周期；呋喹替尼服用方案同單藥組。治療直至疾病進(jìn)展或因不可耐受不良反應(yīng)停藥或患者死亡。

1.2.2 客觀療效評價 每8～12周通過影像學(xué)進(jìn)行1次評估，包括計算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）掃描。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1）進(jìn)行客觀療效評估。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。ORR=CR+PR。DCR為CR、PR和SD三者總和所占的比例。

1.2.3 生存分析 無進(jìn)展生存期（PFS）指首次用藥至腫瘤進(jìn)展的時間。

1.2.4 安全性評價 根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（4.0 版）進(jìn)行不良反應(yīng)分級。將不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分為1～5級，1級表示輕度不良反應(yīng)，2級表示中度不良反應(yīng)，3級表示重度不良反應(yīng)，4級表示危及生命、需緊急治療的不良反應(yīng)，5級表示死亡。

1.2.5 隨訪

通過電話隨訪或查詢住院記錄對患者進(jìn)行觀察并記錄相關(guān)資料，每月1次，隨訪時間截至2022年3月31日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS27.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's精確檢驗。運用Kaplan-Meier生存分析方法分析PFS，并采用Log rank法進(jìn)行檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究共納入44例晚期MSS型CRC患者。比較兩組患者年齡、性別、ECOG評分、轉(zhuǎn)移部位、病理特征、原發(fā)腫瘤位置、原發(fā)病灶切除、既往化療線數(shù)、既往靶向藥使用、KRAS類型、BRAF類型比較，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療的44例晚期MSS型CRC患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between fruquintinib alone and fruquintinib in combination with sintilimab in 44 patients with MSS CRC

2.2 療效評價

呋喹替尼單藥組O R R 為9.0 9%，D C R 為45.45%。呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗組ORR為18.18%，DCR為63.64%，兩組差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。呋喹替尼單藥組中位PFS為4.4個月，呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗組患者中位PFS為6.7個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.372,P=0.037），見圖1。

圖1 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療晚期MSS型CRC患者無進(jìn)展生存期Kaplan-Meier曲線圖Figure 1 Kaplan-Meier curves of PFS of patients with MSS CRC treated with fruquintinib alone or fruquintinib in combination with sintilimab

表2 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗三線治療晚期MSS型CRC患者的療效比較Table 2 Comparison of the efficacy between fruquintinib alone and fruquintinib in combination with sintilimab in the third line treatment of patients with MSS CRC

2.3 安全性評價

呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗組患者治療期間出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓等。呋喹替尼單藥組主要不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少、血小板減少、乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高等。兩組患者中多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級，3～4級少見，見表3。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療均好轉(zhuǎn)，見表4。

表3 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療晚期MSS型CRC患者的不良反應(yīng)比較 (n(%))Table 3 Comparison of adverse events of patients with MSS CRC between fruquintinib alone and fruquintinib in combination with sintilimab treatment (n(%))

表4 呋喹替尼單藥或聯(lián)合信迪利單抗治療晚期MSS型CRC患者的總不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison of all adverse events of patients with MSS CRC between fruquintinib alone and fruquintinib in combination with sintilimab treatment

3 討論

MSS型結(jié)直腸癌約占mCRC的95%，其免疫微環(huán)境特征以免疫豁免型和免疫荒漠型為主，腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤水平和TMB低，抗PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑單藥治療基本無效，但如果聯(lián)合放化療、小分子酪氨酸激酶抑制劑，因后者可調(diào)節(jié)免疫原性，因此可能獲得較好的治療效果。

晚期結(jié)直腸癌經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療失敗后，對于體力狀況較好的患者，臨床多主張繼續(xù)采取以靶向治療+FOLFOX/FOLFIRI為主的二線治療[12]。KEYNOTE 016研究表明，MSS型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對單一免疫檢查點抑制劑基本無效[13]，如何增強(qiáng)MSS型結(jié)直腸癌患者的免疫原性是臨床重要研究方向。REGONIVO研究是探討瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療難治性MSS型結(jié)直腸癌和胃癌的探索性Ⅰb期研究，其中24例MSS晚期結(jié)直腸癌患者，ORR高達(dá)33%，mPFS為7.9個月，為今后晚期MSS型腫瘤的治療提供新的思路。中國REGOTORI研究探討了瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療中39例患者的mOS為15.5個月，ORR為15.2%，DCR為36.4%[14]，且不良反應(yīng)可控。REGOMUNE研究探討評價瑞戈非尼聯(lián)合阿維魯單抗在實體腫瘤患者中的療效，結(jié)果顯示mPFS為3.6個月，mOS為10.8個月[15]。根據(jù)CONCUR研究，瑞戈非尼單藥治療晚期結(jié)直腸癌mPFS為3.2個月，mOS為8.8個月[16]，而FRESCO研究則顯示呋喹替尼具有與瑞戈非尼相當(dāng)?shù)寞熜АＤ壳靶诺侠麊慰挂褢?yīng)用于食管癌、胃癌等消化道腫瘤的一線治療，作為最早進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的抗PD-1免疫治療藥，信迪利單抗在價格和費用上具有明顯的優(yōu)勢。

本研究顯示呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期MSS型結(jié)直腸癌的ORR為18.18%，DCR為63.64%，中位PFS為6.7個月，均好于呋喹替尼單藥治療組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），分析可能與兩組患者基線特征不平衡、樣本量較少等因素有關(guān)。聯(lián)合組中位PFS顯著高于單藥組，提示小分子酪氨酸激酶抑制劑呋喹替尼與免疫檢查點抑制劑信迪利單抗具有協(xié)同增效的作用，這也為抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療改善腫瘤微環(huán)境中的免疫原性提供了證據(jù)支持。

相較于呋喹替尼單藥治療，呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療在為患者帶來臨床獲益的同時也展現(xiàn)出良好的安全性。本研究與多項關(guān)于瑞戈非尼聯(lián)合PD-1治療晚期CRC患者的前瞻性研究[10,14-15]結(jié)果相比，不良事件發(fā)生率類似，且手足綜合征發(fā)生率更低。這可能與所使用小分子酪氨酸激酶抑制劑劑量及種類不同有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗可給晚期MSS型CRC患者帶來顯著的臨床獲益，且具有良好的安全性。但由于本研究是回顧性研究，樣本量較小，其結(jié)果有待大樣本的前瞻性隨機(jī)對照研究證實。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。