惡性淋巴瘤的分子診斷及個(gè)體化治療研究進(jìn)展

王剛剛，王先火，張會(huì)來(lái)

0 引言

淋巴瘤是一組起源于B細(xì)胞、T細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞的異質(zhì)性惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma, HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL），其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）是最常見(jiàn)的淋巴瘤亞型。傳統(tǒng)放化療僅對(duì)部分淋巴瘤患者有效，且不良反應(yīng)大，部分患者表現(xiàn)為短期內(nèi)腫瘤進(jìn)展或原發(fā)耐藥，主要原因可能是淋巴瘤在臨床、分子遺傳學(xué)及腫瘤微環(huán)境等方面具有高度異質(zhì)性。目前，基于其預(yù)后和分子機(jī)制的精準(zhǔn)分層治療被認(rèn)為是突破這些高危難治患者治療瓶頸的重要方向。

1 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤分為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL）和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。cHL占所有HL的95%，分為結(jié)節(jié)性硬化型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞削減型和富于淋巴細(xì)胞型[1]，目前認(rèn)為cHL腫瘤細(xì)胞（Hodgkin Reed-Sternberg, HRS）來(lái)源于生發(fā)中心B細(xì)胞，具有與CD30+濾泡外B細(xì)胞相似的基因表達(dá)，缺乏CD19和CD79α等標(biāo)志物，多數(shù)病例有染色體9p24.1拷貝數(shù)變異和基因改變，以及通路異常，如JAK-STAT通路和NF-κB通路[2]。

目前，早期HL標(biāo)準(zhǔn)治療模式仍以短療程化療聯(lián)合放療為主[3]。多項(xiàng)研究提示不管是維布妥昔單抗（BV）[4]、納武利尤單抗（nivolumab）[5]還是帕博利珠單抗（pembrolizumab）[6]，聯(lián)合AVD方案（阿霉素、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪）治療早期HL，尤其是對(duì)預(yù)后不良組患者，均顯示出較高的緩解率和生存獲益。短療程ABVD方案（阿霉素、博萊霉素、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪）化療后行BV鞏固治療，可以減少化療次數(shù)和放療，減少不良反應(yīng)[4-5,7]。但這些方案能否成為早期HL的一線新選擇，尚需進(jìn)一步探索。晚期HL的治療策略為長(zhǎng)療程化療。2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）更新了ECHELON-1試驗(yàn)6年隨訪數(shù)據(jù)，再次證實(shí)BV+AVD較ABVD方案在晚期cHL患者中的優(yōu)效性和安全性[8]。2023年ASCO公布的SWOG S1826研究[9]對(duì)比了nivolumab或BV與化療聯(lián)合（N-AVDvs.BV-AVD）治療晚期cHL的臨床療效，結(jié)果顯示，采用nivolumab與化療聯(lián)合方案的患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）更低，患者耐受程度更好。在隨后的2023年第十七屆國(guó)際淋巴瘤大會(huì)（ICML）上，德國(guó)霍奇金淋巴瘤研究組（GHSG）更新了HD21Ⅲ期研究結(jié)果，2個(gè)周期化療后按PET分層接受4或6周期BrECADD方案（維布妥昔單抗、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多柔比星、達(dá)卡巴嗪和地塞米松）治療，3年P(guān)FS達(dá)到94.9%，非劣效于對(duì)照組eBEACOPP方案（博來(lái)霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、丙卡巴肼和潑尼松），且治療相關(guān)毒性更低，進(jìn)一步證實(shí)了該方案是目前晚期cHL成年患者有效的治療方案之一。此外，nivolumab單藥2周期后聯(lián)合AVD方案一線治療晚期cHL也顯示出良好的療效和安全性[10]。與之類似的還有今年在ICML亮相的替雷利珠單抗+AVD方案一線治療高危ⅡB及晚期cHL的研究，該研究證實(shí)PD-1序貫AVD方案顯示了良好的潛力，在部分晚期cHL患者中實(shí)現(xiàn)了去化療[11]。對(duì)于老年體弱不適合標(biāo)準(zhǔn)化療的患者，可以給予BV或PD-1單藥治療或序貫化療，或BV聯(lián)合PD-1（程序性死亡受體-1）治療[12-13]。

大多數(shù)cHL可以通過(guò)化療或化療聯(lián)合放療達(dá)到治愈，但仍有10%早期和30%晚期患者一線治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或一線治療失敗后發(fā)生難治性疾病[14]，這部分患者預(yù)后較差，大劑量化療（high dose chemotherapy, HDC）聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）目前仍然是這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。為了預(yù)防或延緩移植后病情進(jìn)展，尤其是伴不良風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，一些研究[15-16]提示在ASCT后患者接受BV或PD-1進(jìn)行鞏固治療，可以改善PFS。ASCT后復(fù)發(fā)的患者預(yù)后很差，但隨著B(niǎo)V和PD-1單抗的應(yīng)用，其預(yù)后得到了一定程度的改善[17-18]。在BV治療ASCT后失敗HL患者的關(guān)鍵Ⅱ期研究中[17]，3/4的患者可獲得臨床緩解，其中完全緩解（CR）達(dá)1/3。Kuruvilla等[19]比較了pembrolizumab對(duì)比BV治療復(fù)發(fā)難治性cHL的療效，與BV相比，pembrolizumab治療組的PFS得到顯著改善，從而支持PD-1單抗作為ASCT后復(fù)發(fā)或不適合ASCT患者的首選方案。而對(duì)于PD-1/PD-L1耐藥之后如何選擇，在今年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）大會(huì)上，來(lái)自信達(dá)生物的一項(xiàng)CD47/PD-L1雙特異性抗體（IBI322）治療PD-1或PD-L1耐藥的cHL研究[20]顯示，IBI322治療組的ORR可達(dá)47.8%，顯示出較好的治療前景。

其他有前景的療法包括嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（chimeric antigen receptor T-cell therapy,CAR-T）和新型抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates, ADC）等。此外，過(guò)度激活的JAKSTAT通路也是常見(jiàn)的靶點(diǎn)之一，ITF2357可以殺死JAK2突變的細(xì)胞（V617F）[21]，idelalisib和everolimus可以阻斷JAK下游的PI3K/AKT通路[22]。目前針對(duì)這些通路異常激活所涉及的靶向治療是該領(lǐng)域重要的研究方向。

2 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是惡性淋巴瘤最常見(jiàn)的類型，其在分子遺傳學(xué)、免疫表型等方面具有高度異質(zhì)性，患者的臨床預(yù)后也截然不同[23]。R-CHOP方案（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，潑尼松）僅能使50%～60%的患者治愈，其余約1/3患者因發(fā)生難治性疾病或復(fù)發(fā)導(dǎo)致預(yù)后較差[24]。如何盡早識(shí)別復(fù)發(fā)/難治或者高風(fēng)險(xiǎn)DLBCL患者，進(jìn)行方案調(diào)整，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療，是近年來(lái)淋巴瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

目前，基于新算法和新測(cè)序技術(shù)，制定的5分類或7分類[25-26]分子分型，對(duì)DLBCL進(jìn)行更加精準(zhǔn)分層，并提供了個(gè)體化靶向治療的選擇。我科既往研究[27-28]發(fā)現(xiàn)TP53WT&CD58MUT患者與TP53MUT&CD58WT患者相比預(yù)后更差，而TP53WT&CD58WT患者預(yù)后最好。此外，DLBCL中PIM1基因突變頻率高，依據(jù)PIM1相關(guān)的基因標(biāo)記可對(duì)DLBCL患者進(jìn)行有效的危險(xiǎn)分層。這些分子分層有助于我們篩選出復(fù)發(fā)/難治或高危人群，從而制定有針對(duì)性的個(gè)體化治療方案，最終改善患者的預(yù)后。

對(duì)于低危（IPI＜2分）年輕DLBCL患者，建議4～6周期R-CHOP或R-CHOP聯(lián)合放療治療[29]。對(duì)于高危（IPI＞2分）年輕DLBCL患者，2023年ICML公布Pola（維泊妥珠單抗）-R-CHP與R-CHOEP方案比較研究[30]，顯示兩者療效相似，但Pola-R-CHP方案組安全性更好，從而再次驗(yàn)證了Pola-R-CHP方案的一線治療地位[31]。另外，上海瑞金醫(yī)院趙維蒞教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)不同的基因亞型在R-CHOP中加入不同靶向藥物（R-CHOP-X），初步探索了基于分子分型實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的可行性。高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL）患者預(yù)后較差，既往研究[32-33]顯示R-DA-EPOCH方案（依托泊苷、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺和阿霉素）治療效果更佳，但最近一些研究似乎在質(zhì)疑這一觀點(diǎn)。2023年EHA公布的Glofit（CD20/CD3雙特異性抗體）聯(lián)合R-CHOP或Pola-RCHP治療年輕高危DLBCL患者或HGBL患者的1/2期研究[34]顯示，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)DLBCL患者，Glofit治療可能獲益，這些結(jié)果很值得期待。此外，BCL-2抑制劑venetoclax和CAR-T也是正在探索的方法之一[35-36]。對(duì)于老年患者，R-mini-CHOP方案與足劑量R-CHOP方案療效相當(dāng)且安全性可控[37]，聯(lián)合來(lái)那度胺并未提高療效[38]。今年ASCO公布了POLARIXⅢ期研究老年患者亞組分析，Pola-R-CHP方案降低了患者36%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且安全性好，是老年DLBCL患者的一線治療選擇。對(duì)于不適合使用蒽環(huán)類藥物的患者，可考慮使用依托泊苷或吉西他濱替代阿霉素[39-40]。對(duì)于復(fù)發(fā)DLBCL患者，其中對(duì)挽救化療敏感患者行ASCT有重要意義[41]。但是約有半數(shù)患者因難治或早期復(fù)發(fā)而無(wú)法進(jìn)行移植?；赯UMA-7、TRANSFORM研究結(jié)果[42-43]，Axi-cel和liso-cel目前都被FDA批準(zhǔn)作為原發(fā)難治或早期復(fù)發(fā)DLBCL患者的二線治療方法。此外，在今年ASCO上公布了我科牽頭的一項(xiàng)澤布替尼聯(lián)合來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的初步安全性和有效性多中心臨床Ⅰ期研究[44]，顯示該療法有效且安全。其他被批準(zhǔn)用于治療R/R DLBCL的新藥包括tafasitamab（人源化抗CD19單克隆抗體）、Lonca（靶向CD19 ADC藥物）、Selinexor（核輸出蛋白XPO1抑制劑）、異基因CART、雙特異性抗體等，這些新藥多數(shù)在臨床研究中[42,45-47]。

3 濾泡性淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）起源于濾泡中心B細(xì)胞，是最常見(jiàn)的惰性非霍奇金淋巴瘤，t（14;18）染色體的易位導(dǎo)致Bcl-2基因過(guò)表達(dá)的淋巴細(xì)胞在淋巴結(jié)增殖，呈密集“濾泡”生長(zhǎng)方式[48]。FL是一組異質(zhì)性疾病，大多數(shù)為1、2級(jí)，臨床表現(xiàn)為惰性，預(yù)后較好；3級(jí)FL可進(jìn)一步分為3a、3b級(jí)。目前普遍認(rèn)為，F(xiàn)L3a與FL1～2的臨床進(jìn)程及預(yù)后相似，而FL3b與DLBCL的病程類似，具有更強(qiáng)的侵襲性和更高的死亡率[49]。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)L3a與FL3b的預(yù)后并無(wú)明顯差異[50-52]，進(jìn)一步研究顯示兩者基因表達(dá)譜高度相似[51]，且明顯不同于FL1～2和DLBCL，F(xiàn)L3b預(yù)后優(yōu)于DLBCL[52]。

雖然免疫化療使FL患者的預(yù)后得到明顯改善，但仍有約20%接受免疫化療的FL患者會(huì)出現(xiàn)24個(gè)月內(nèi)的疾病進(jìn)展（POD24），這部分患者的預(yù)后較差，五年總生存率（overall survival, OS）僅為34%～50%[53]。如何早期識(shí)別這類高危患者并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型是研究難題和熱點(diǎn)。我科回顧性分析2002年3月—2020年8月我院新診斷的926例濾泡性淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ期、β2-MG升高和B癥狀的患者似乎更容易發(fā)生POD24。在預(yù)測(cè)發(fā)生POD24方面，F(xiàn)LIPI-2的特異性最好，F(xiàn)LIPI的敏感性最好[54]。同時(shí)還進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析[53]，結(jié)果顯示sIL-2R 升高、TMTV＞510 cm3、β2-MG升高、LDH升高、維生素D缺乏、病理3a級(jí)、淋巴瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞/高倍視野（LAM/HPF）≥15與POD24風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。該研究將有助于未來(lái)優(yōu)化FL患者POD24危險(xiǎn)分層模型。此外，我們團(tuán)隊(duì)還將T細(xì)胞亞群與臨床特征結(jié)合起來(lái)，創(chuàng)建免疫-臨床預(yù)后指數(shù)（ICPI）[55]，與FLIPI、FLIPI2和PRIMA-PI相比，ICPI具有較好的識(shí)別能力。

對(duì)于局限期FL，放療（RT）通常是首選，推薦劑量為24 Gy[56]。一項(xiàng)研究顯示放療聯(lián)合利妥昔單抗或化療（CVP或R-CVP）可改善患者的PFS，但對(duì)OS沒(méi)有提高[57]。對(duì)于腫瘤負(fù)荷高的患者，以利妥昔單抗或者奧妥珠單抗為基礎(chǔ)的免疫化療可以提高總體反應(yīng)率、PFS和OS[58]。對(duì)于晚期FL患者，尚不可治愈，要把握好治療指征。GALLIUM研究提示奧妥珠單抗聯(lián)合化療方案（G-化療組）對(duì)比利妥昔單抗聯(lián)合化療方案（R-化療組）治療晚期FL，在改善PFS、OS等方面均更優(yōu)[59-60]。因此也寫(xiě)入中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤指南并確立為一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。BRIGHT研究發(fā)現(xiàn)BR方案（苯達(dá)莫司汀、利妥昔單抗）非劣于R-CHOP和R-CVP方案，支持BR方案作為FL的主要治療方案[61]。來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗（R2方案）在多項(xiàng)研究中顯示較好療效[62-64]，初治FL患者R2方案是一種可行的無(wú)化療替代方案。復(fù)發(fā)FL患者的治療有許多選擇，從利妥昔單抗單藥治療到聯(lián)合化療、放射免疫治療、激酶抑制劑，細(xì)胞療法及HSCT等，2023年EHA更新了Mosunetuzumab（CD20/CD3雙特異性抗體）對(duì)接受過(guò)≥2種既往治療的復(fù)發(fā)/難治性FL的研究[65]隨訪數(shù)據(jù)，CR率超過(guò)60%，具有不俗的療效。另外，在今年ASCO公布的EPCORE NHL-2研究[66]，評(píng)價(jià)Epco（CD20/CD3雙特異性抗體）+R2方案治療復(fù)發(fā)/難治性FL患者的療效，結(jié)果顯示：無(wú)論P(yáng)OD24風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)如何，Epco+R2方案都可獲得較高緩解率，且安全性好，結(jié)果令人鼓舞。還有其他很多研究正在開(kāi)展中。

目前FL治療指南尚未將預(yù)后模型納入指導(dǎo)一線治療選擇中，在新藥時(shí)代，臨床指標(biāo)與分子生物指標(biāo)等相結(jié)合的預(yù)后模型，可能是重要的研究方向之一；采用這些預(yù)后模型進(jìn)行危險(xiǎn)分層，進(jìn)一步指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療是未來(lái)的發(fā)展方向。

4 套細(xì)胞淋巴瘤

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL)是一種罕見(jiàn)且無(wú)法治愈的B細(xì)胞惡性腫瘤，以t（11;14）（q13;q32）染色體異常及細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）過(guò)表達(dá)為其獨(dú)特的分子生物學(xué)特征[67]，兼具惰性及侵襲性淋巴瘤的臨床特點(diǎn)，可以分成經(jīng)典型MCL、白血病樣非淋巴結(jié)性MCL、原位套細(xì)胞瘤變（ISMCN）。目前臨床仍采用套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（MCL International Prognostic Index, MIPI）及結(jié)合了Ki-67指數(shù)的MIPI-c評(píng)分系統(tǒng)。Ferrero等[68]將KMT2D突變和TP53缺失或突變引入MIPI-c評(píng)分系統(tǒng)，得到一個(gè)新的預(yù)后指數(shù)MIPI-g。我們團(tuán)隊(duì)也構(gòu)建了IRPI模型[69]，可以更好地將MCL患者分層。此外，有研究表明微小殘留病灶（MRD）陽(yáng)性可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，同時(shí)可以指導(dǎo)治療[70]。

治療方面，對(duì)于一些無(wú)癥狀、老年、體質(zhì)較差及惰性的患者可以考慮觀察等待。觀察等待需考慮的臨床特征和生物學(xué)指標(biāo)包括無(wú)臨床癥狀、低腫瘤負(fù)荷、無(wú)淋巴結(jié)腫大、MIPI評(píng)分為低危、惰性、Ki-67低、無(wú)TP53突變等。對(duì)于少部分局限性腫塊且未伴不良預(yù)后因素的早期MCL患者，推薦傳統(tǒng)化療短期誘導(dǎo)后再予以鞏固放療。對(duì)于伴有高腫瘤負(fù)荷或伴不良預(yù)后因素的早期患者，則應(yīng)按照晚期MCL患者治療方案進(jìn)行治療。晚期患者中，對(duì)于年輕初治的MCL患者，一線治療強(qiáng)調(diào)大劑量阿糖胞苷的化療方案+ASCT和利妥昔單抗維持治療[71]；今年EHA公布了LYSA研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果[72]，結(jié)果說(shuō)明維持治療對(duì)無(wú)事件生存（event-free survival,EFS）和PFS方面持續(xù)獲益，但在OS方面無(wú)獲益。停止維持治療與復(fù)發(fā)率增加無(wú)關(guān)。對(duì)于老年初治MCL患者，主要使用低強(qiáng)度的免疫化療以減少化療毒性，然后維持治療以延長(zhǎng)緩解時(shí)間。

近年來(lái)，多項(xiàng)研究對(duì)如何在控制藥物毒性的同時(shí)提高高危患者療效方面進(jìn)行探索。WINDOW-1研究中[73]，布魯頓激酶抑制劑（BTKi）伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗（IR）誘導(dǎo)治療后序貫短療程的R-Hyper-CVAD/MA（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松與甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替）鞏固治療方案高效低毒，但在亞組分析中顯示該方案并不能改善高危患者的預(yù)后。WINDOW-2研究中[74]，研究者在IR基礎(chǔ)上中加入BCL-2抑制劑維奈克拉，2023年ICML公布Ⅱ期研究結(jié)果[75]提示該策略高效低毒，能夠克服部分高?；颊叩牟涣碱A(yù)后，對(duì)于低危MCL患者未來(lái)或許不需要化療。TRIANGLE研究[76]結(jié)果顯示，聯(lián)合伊布替尼的強(qiáng)化誘導(dǎo)方案似乎可以省去ASCT，但仍需進(jìn)一步隨訪證實(shí)。我們團(tuán)隊(duì)牽頭的全國(guó)多中心的Ⅱ期POLARIS研究，探索了奧布替尼、來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗（OLR）的無(wú)化療方案在MCL一線治療中的應(yīng)用，初步結(jié)果顯示，各危險(xiǎn)分層的亞組人群均獲得較好的療效，不良反應(yīng)均可耐受。一項(xiàng)Ⅱ期研究[77]探索了IR方案治療老年初治MCL患者療效及安全性，結(jié)果顯示該方案在老年MCL患者中安全有效。SHINE研究[78]試圖在IR基礎(chǔ)上聯(lián)合苯達(dá)莫司汀（IBR）方案進(jìn)一步增效，但不良反應(yīng)較大，獲益受限。因此仍有必要繼續(xù)探索其他新型治療方案，以進(jìn)一步改善初治、老年MCL患者的預(yù)后。

對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性MCL，BTKi及聯(lián)合治療方案已經(jīng)成為治療標(biāo)準(zhǔn)，但治療失敗或早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大。一代BTKi耐藥后的治療選擇包括CAR-T、新型BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、CDK4/6抑制劑、ROR1抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等[79-82]。

5 外周T細(xì)胞淋巴瘤

外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas, PTCL）是一組起源于胸腺后成熟T細(xì)胞或NK細(xì)胞，且具有高度異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL病例的7%[83]。PTCL除ALK陽(yáng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALK+ALCL）外，一線治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，仍以CHOP為基礎(chǔ)的化療方案為主，針對(duì)CD30陽(yáng)性可以聯(lián)合BV治療。但患者總體反應(yīng)率低，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，且挽救治療療效差，急需對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療。

Iqbal等[84]通過(guò)分析PTCL病例的基因表達(dá)譜，并結(jié)合免疫組織化學(xué)和細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子的檢測(cè)，將PTCL分成GATA3、TBX21以及細(xì)胞毒性基因亞組。而在2022年WHO分型中[85]，將淋巴結(jié)濾泡輔助性T細(xì)胞淋巴瘤（nodal T-follicular helper cell lymphoma, nTFHL）進(jìn)行單獨(dú)分類，其中主要包括nTFHL血管免疫母細(xì)胞型、nTFHL濾泡型和nTFHL非特指型，它們具有相似的基因改變（TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA突變），并具有表觀遺傳學(xué)異常富集和免疫微環(huán)境異常等特點(diǎn)[86-87]。隨著基因診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)PTCL復(fù)雜的致癌機(jī)制和表觀遺傳變化的認(rèn)識(shí)得到進(jìn)一步的深化，結(jié)合患者分子特征進(jìn)行個(gè)性化治療。在2023年中國(guó)血液學(xué)科發(fā)展大會(huì)上，來(lái)自上海瑞金醫(yī)院趙維蒞教授分享了其團(tuán)隊(duì)采用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)新技術(shù)對(duì)PTCL進(jìn)行了分子分型研究，并針對(duì)不同分子亞型提出了相應(yīng)的靶向治療選擇，為PTCL的分子分型及治療提供思路。我科針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性（R/R）PTCL進(jìn)行了一項(xiàng)阿扎胞苷聯(lián)合西達(dá)本胺在復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及療效的Ⅰ期臨床研究，結(jié)果顯示在PTCL-TFH亞型疾病控制率（DCR）達(dá)100%。結(jié)合該項(xiàng)研究結(jié)果，我們團(tuán)隊(duì)針對(duì)PTCL-TFH開(kāi)展了多項(xiàng)研究，包括針對(duì)初治PTCL的一項(xiàng)阿扎胞苷、西達(dá)本胺聯(lián)合CHOP方案（AC-CHOP）對(duì)比CHOP用于初治具有濾泡輔助T細(xì)胞表型外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL-TFH）的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究。2023年ASCO公布一項(xiàng)戈利昔替尼（JAK1特異性抑制劑）治療R/R PTCL多中心研究[88]，80例可評(píng)估患者療效達(dá)43.8%，完全緩解率為25%，證實(shí)戈利昔替尼有效。其他潛在的治療靶點(diǎn)有PI3K抑制劑[89]、BCL2[90-91]、CD38[90]、CD52[92]和PDGFRα/β[93-95]。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑由于部分患者出現(xiàn)了超進(jìn)展[96-97]，其應(yīng)用目前仍在探索之中。基于PTCL的發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究，聯(lián)合靶向藥物的個(gè)性化聯(lián)合治療將是未來(lái)改善PTCL患者預(yù)后的方向。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

盡管淋巴瘤并非常見(jiàn)的惡性腫瘤，但是淋巴瘤的治療卻一直在引領(lǐng)著整個(gè)腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展。在新藥時(shí)代，基于對(duì)淋巴瘤分子機(jī)制及腫瘤微環(huán)境的不斷認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的新藥開(kāi)發(fā)應(yīng)用于臨床，如ADC藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、小分子靶向藥物、表觀遺傳學(xué)藥物，以及CAR-T細(xì)胞療法、雙特異性抗體等，一些新藥的組合甚至實(shí)現(xiàn)了無(wú)化療（chemo-free），但目前化療仍然是大部分亞型患者治療的基石。根據(jù)不同亞型的分子機(jī)制，結(jié)合預(yù)測(cè)模型篩選高?；颊撸罱K實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分層的個(gè)體化治療模式將是惡性淋巴瘤未來(lái)的研究方向。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。