GLP-1-RA類藥物市場現(xiàn)狀分析

摘要：胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1-RA）類藥物憑借降糖平穩(wěn)，適應(yīng)證廣泛，用藥依從性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，在最近十幾年里，發(fā)展迅速，一躍成為糖尿病藥物中銷售額最大的品類，但因價(jià)格高，上市時(shí)間短，普及率不足10%，故市場前景有待挖掘。GLP-1-RA類藥物市場競爭激烈，有多款重磅炸彈藥物問世，甚至有年銷售額超百億美元的產(chǎn)品。本文從作用機(jī)理、分類、市場演變史、專利狀態(tài)，國內(nèi)仿制藥現(xiàn)狀及國內(nèi)醫(yī)療政策方面描述了GLP-1-RA類藥物特點(diǎn)和市場現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞：胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1-RA）；糖尿病；作用機(jī)理；市場；專利；仿制藥；醫(yī)療政策

中圖分類號：R977.1+5 " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A " " " " 文章編號：1001-8751（2024）03-0210-07

Analysis of the Current Situation of the GLP-1-RA Market

Li Jin-jun， " Zhao Chen， " Wang Lu， " Li Duan-hua

（Antibiotics Research and Re-evaluation Key Laboratory of Sichuan Province， Chengdu University， " Chengdu " "610052）

Abstract： GLP-1-RA （Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists） medications have gained rapid traction because of their superior blood sugar regulation capabilities， extensive therapeutic indications， and high levels of patient adherence. "In the past ten years， it has become the category with the largest sales among diabetes drugs. However， the penetration rate is less than 10% because of the expensive price and quick time to market， indicating a huge market opportunity. The market for GLP-1-RA is highly competitive， with several blockbuster drugs coming out， and even products with annual sales exceeding US$10 billion. This article describes the characteristics and market status of GLP-1-RA from the aspects of mechanism of action， classification， market evolution history， patent status， domestic generic drug status and domestic medical policy.

Key words： GLP-1-RA（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists）; " diabetes; " mechanism of action; " market; patent; " generic drug; " medical policy

據(jù)最新的2021年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）第10版糖尿病地圖（The 10th Diabetes Atlas）顯示[1]，2021年全球大約有5.37億糖尿病患者，其中45%尚未確診。由圖1可知，從2013年至2021年，糖尿病患者人數(shù)持續(xù)增長，糖尿病相關(guān)原因?qū)е碌乃劳鋈藬?shù)在此期間大致穩(wěn)定在420萬左右（2021年死亡人數(shù)突增至670萬，可能與新冠病毒感染合并糖尿病患者導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著提高有關(guān)）。

糖尿病不僅患病率高，還常伴有多種并發(fā)癥（例如心血管疾病和肥胖癥），且患者需要終身服用相關(guān)藥物，這些因素共同開拓出了一個(gè)潛在的降糖藥市場。根據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的報(bào)告，20歲～79歲成年糖尿病患者的醫(yī)療開支，從2007年的2 320億美元飆升至2021年的9 660億美元。

糖尿病治療藥物種類豐富，歷經(jīng)百年發(fā)展，現(xiàn)已形成九大類藥物，包括磺脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、胰島素類、噻唑烷二酮類、格列奈類、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1-RA）類、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑類以及鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑類。當(dāng)前，GLP-1-RA類藥物因其顯著優(yōu)勢而備受矚目，主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：首先，其適應(yīng)證廣泛，不僅能有效平穩(wěn)地降低血糖，還具有保護(hù)β細(xì)胞、減輕體重、降低血脂和血壓、保護(hù)心血管等多重功效，在治療非酒精性脂肪肝（NASH）[2]和阿爾茨海默癥[3]方面也具有潛在價(jià)值。其次，這類藥物的依從性極高，多種每周僅需使用一次的長效制劑以及更為便捷的口服制劑已經(jīng)獲批上市。這些綜合優(yōu)勢對胰島素長期以來的主導(dǎo)地位形成了挑戰(zhàn)，為糖尿病治療領(lǐng)域帶來了新的變革。

2012—2022年十年間，隨著GLP-1-RA類藥物的出現(xiàn)，糖尿病藥物市場銷售額增長顯著，從300億美元飆升至600億美元。截至2022年，這類藥物在糖尿病市場中的份額已增至30%左右，與2021年相比，銷售額增長了接近50%。盡管如此，GLP-1-RA類藥物在糖尿病患者中的使用率仍不足9%[4]，這意味著該藥物在未來擁有巨大的市場增長潛力。

1 GLP-1作用機(jī)理

腸促胰素效應(yīng)是指在進(jìn)餐（尤其是攝入碳水化合物）后，腸促胰素被刺激釋放進(jìn)入血液，促進(jìn)胰島素分泌，而這種效應(yīng)主要是由腸促胰素中的GIP（腸道K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽）和GLP-1（腸道L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽-1）介導(dǎo)的。二者都具有葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌的作用，但GLP-1刺激胰島素分泌的作用明顯強(qiáng)于GIP，且2型糖尿?。═2DM，Type 2 diabetes mellitus）患者的GIP水平往往正?；蚱?，因此GLP-1受到了更多的關(guān)注[5]。

GLP-1通過與GLP-1受體（GLP-1R）結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。除了腸道能夠分泌GLP-1以外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和口腔等部位也能產(chǎn)生。GLP-1受體廣泛分布于全身多個(gè)器官，包括胰腺、腎臟、心臟、胃、肺、小腸、垂體、內(nèi)皮以及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GLP-1的多效性已通過大量研究得到證實(shí)，它不僅能夠增加胰島素分泌和保護(hù)β細(xì)胞，還能作用于α細(xì)胞，減少胰高血糖素的分泌，并對肝臟、肌肉、胃、中樞、血管和心臟等器官產(chǎn)生多重效應(yīng)?？傮w而言，GLP-1的作用可以歸納為以下幾個(gè)方面：（1）降糖效應(yīng)：GLP-1的降糖作用主要通過以下方式實(shí)現(xiàn)：一是作用于β細(xì)胞，增加胰島素的合成并刺激β細(xì)胞的增殖；二是作用于α細(xì)胞，抑制胰高血糖素的合成和分泌；三是作用于脂肪、肌肉組織和肝臟，促進(jìn)葡萄糖的吸收和分解代謝，以及糖原的合成；四是通過作用于腦干和下丘腦的睫狀神經(jīng)節(jié)，增加飽食感，減少胃酸分泌，降低腸動(dòng)力，延緩胃排空速度，從而控制食欲和能量攝入，間接降低血糖水平。（2）增加心臟輸出量：研究表明，GLP-1還能作用于心臟，增加心臟輸出量，起到保護(hù)心臟的作用。（3）保護(hù)腎臟：GLP-1通過減輕炎癥和抑制氧化應(yīng)激，發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用[6-8]。

2 GLP-1-RA類藥物分類

GLP-1-RA類藥物可以從化合物結(jié)構(gòu)、半衰期、劑型和受體類型等多角度進(jìn)行分類，詳見表1。從藥物結(jié)構(gòu)看，一類藥物以人胰高血糖素樣肽-1（hGLP-1）為骨架進(jìn)行多種修飾；而另一類則是基于從美洲毒蝎唾液腺提取的生物活性肽Exendin-4改造而成。根據(jù)藥物的半衰期或給藥頻率，這些藥物可被劃分為長效（每日1次）、超長效（每周1次）及短效（每日2～3次）。就劑型而言，有口服和注射兩種形式。從受體類型看，有單受體激動(dòng)劑和雙受體激動(dòng)劑。

3 GLP-1-RA類藥物市場演變史

GLP-1-RA類藥物種類繁多，市場競爭激烈。表1詳細(xì)列出了已上市藥物的信息，包括生產(chǎn)企業(yè)、商品名稱、適應(yīng)證以及在各國或地區(qū)聯(lián)盟的上市時(shí)間等。頭對頭（Head to head）試驗(yàn)作為兩種或多種藥物直接對比的臨床試驗(yàn)，已成為證明藥物優(yōu)越性的關(guān)鍵手段。表2匯總了9項(xiàng)GLP-1-RA類藥物頭對頭試驗(yàn)的結(jié)果[9–17]，優(yōu)勢不明顯的藥物將面臨被市場淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。圖2顯示了各產(chǎn)品逐年的銷售額，反映出這類藥物的市場演變歷程。

目前，Liraglutide、Dulaglutide、Semaglutide和Tirzepatide占據(jù)了GLP-1-RA類藥物市場的主要份額。以Liraglutide和Semaglutide為核心的產(chǎn)品線，諾和諾德在2022年超過了禮來，躍升為全球制藥行業(yè)的第二大公司，僅次于強(qiáng)生，其市值在歐洲也攀升至第二位。在激烈的市場競爭中，不乏有藥物面臨被淘汰的風(fēng)險(xiǎn)。例如，Exendin-4，雖然是GLP-1-RA類藥物的先驅(qū)，且開創(chuàng)了該類藥物長效制劑的先例，但由于化合物本身藥效不如GLP-1，其影響力逐漸降低。此外，賽諾菲的Lixisenatide和葛蘭素史克（GSK）的Albiglutide在上市后的頭對頭試驗(yàn)中遭遇挫敗，逐漸退出了市場競爭。值得關(guān)注的是，盡管我國自主研發(fā)的GLP-1-RA類藥物貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽僅在國內(nèi)上市，且在本土市場占比微小，但對國內(nèi)創(chuàng)新藥物的開發(fā)產(chǎn)生了積極的推動(dòng)作用。目前，國內(nèi)還有多個(gè)GLP-1-RA類新藥正處于研發(fā)階段。

2022年，Liraglutide、Dulaglutide、Semaglutide和Tirzepatide這四種藥物的總銷售額達(dá)到217億美元。由于這些藥物初期定價(jià)較高且較晚進(jìn)入中國市場，其中國銷售額在全球占比不足5%，在國內(nèi)糖尿病治療市場的份額也不足15%。但是，國內(nèi)GLP-1-RA藥物的銷量近兩年出現(xiàn)巨額增長，銷售額從2021年的25億人民幣激增至58億人民幣。其中，Liraglutide的銷售額為14.79億，Semaglutide的估算銷售額為22.5億元，剩余的市場份額主要Dulaglutide所占據(jù)。

4 已上市GLP-1-RA類藥物專利狀態(tài)及國內(nèi)仿制藥狀態(tài)

自GLP-1-RA類藥物首次上市以來，中國多家制藥企業(yè)便積極布局這一領(lǐng)域，涵蓋從創(chuàng)新藥到仿制藥的全方位開發(fā)。通過文獻(xiàn)檢索[18-20]，發(fā)現(xiàn)中國的GLP-1-RA類藥物專利保護(hù)期較其他國家和地區(qū)更早結(jié)束。因此，本文僅探討了中國境內(nèi)的專利情況，具體數(shù)據(jù)見表3。需要特別指出的是，國外企業(yè)治療GLP-1-RA類藥物的肥胖癥和心血管疾病適應(yīng)癥的專利還未在中國進(jìn)行申報(bào)。

1992年約翰·恩博士從希拉毒蜥的毒液中發(fā)現(xiàn) Exendin-4，并于1995年在美國獲得化合物專利，如今化合物專利早已失效。該化合物的注射液Byetta的制劑專利CN100356978C已于2020年失效，而該化合物的長效制劑Bydureon的制劑專利CN101065116B將于2025年失效。2022年8月青海晨菲制藥的Exendin-4 注射液獲批，摘得首仿。

Liraglutide的化合物專利CN1271086C已于2017年到期，其純化專利（CN100535007C和CN100564393C）制劑專利（CN1812808B）亦將于2024年全部過期。此外，包含Liraglutide和Semaglutide的制劑專利（CN1882356B）在2015年因缺乏創(chuàng)新性，經(jīng)杭州九源訴訟后被宣布無效。Liraglutide的技術(shù)門檻相對較低，加之其較早上市且效果顯著，吸引了眾多國內(nèi)廠家仿制，目前已有超過十家企業(yè)在中國開展了Liraglutide注射劑的仿制，包括翰宇藥業(yè)、通化東寶、江蘇萬邦（復(fù)星醫(yī)藥旗下）、聯(lián)邦制藥、東陽光藥、潤眾制藥和九源基因（華東醫(yī)藥旗下）等。2016年8月，杭州九源基因成為國內(nèi)首家獲得Liraglutide注射液臨床試驗(yàn)批件的企業(yè)。2021年9月，華東醫(yī)藥率先提交上市申請，通化東寶和深圳翰宇緊隨其后。到了2023年3月，華東醫(yī)藥的全資子公司中美華東取得了Liraglutide注射液的首個(gè)仿制藥批文，商品名為“利魯平”，用于成人2型糖尿病治療。華東醫(yī)藥是國內(nèi)第一個(gè)提交Liraglutide注射液用于治療肥胖或超重癥上市申請的廠家。至今，僅有深圳市健元、成都圣諾生物和諾泰生物三家企業(yè)的Liraglutide原料藥獲得了受理。其中，圣諾生物的Liraglutide原料藥于2015年10月在美國獲得藥物管理檔案（Drug master file，DMF）備案，諾泰生物則在2019年申報(bào)美國DMF并通過了完整性審核。

諾和諾德的Semaglutide化合物專利（CN101133082B）預(yù)計(jì)將于2026年到期。盡管華東醫(yī)藥于2022年對此專利提出訴訟并宣稱其無效，但諾和諾德堅(jiān)持上訴，最終的判決結(jié)果可能會(huì)推遲至接近專利正常到期之時(shí)。此外，諾和諾德的口服制劑專利（CN103260608A）因未滿足創(chuàng)新性要求被駁回，其后申請的相關(guān)外圍專利（CN107812181B）將在2033年過期。自2021年以來，包括聯(lián)邦制藥、九源基因、華東醫(yī)藥和齊魯制藥在內(nèi)的10家企業(yè)已陸續(xù)提交Semaglutide注射液的臨床注冊申報(bào)。目前國內(nèi)只有恒瑞醫(yī)藥和華東醫(yī)藥的口服制劑新藥進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。至今，已有四家企業(yè)注冊了Semaglutide的原料藥，包括諾泰生物、健翔生物、湃肽生物和天吉生物[21]。

Dulaglutide的化合物專利（CN1802386B）將于2024年到期。2022年7月，綠葉制藥集團(tuán)旗下的博安生物已經(jīng)在中國啟動(dòng)了其仿制藥BA5101的III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將成為首個(gè)上市的Dulaglutide生物類似藥。其他企業(yè)如東陽光、雙鷺、樂普和信立泰的研發(fā)仍處于臨床I期階段。其中樂普是國內(nèi)首家提交Dulaglutide生物類似藥臨床試驗(yàn)申請的廠商，而信立泰則是國內(nèi)首個(gè)獲得批準(zhǔn)并啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的企業(yè)。

Tirzepatide的化合物專利（CN107207576B）將于2036年到期。作為首款具有雙重激動(dòng)劑特性的GLP-1RA類藥物，Tirzepatide正處于市場布局的關(guān)鍵時(shí)期。

5 GLP-1-RA類藥物醫(yī)療政策

根據(jù)最新發(fā)布的《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2022年）》，共有7種GLP-1-RA類藥物被納入“協(xié)議期內(nèi)談判藥品類目”。按照規(guī)定，這些協(xié)議期內(nèi)談判藥品將以乙類藥品形式支付，即患者需先自付一定比例（10%～20%不等）的費(fèi)用，之后剩余部分可依照醫(yī)保比例進(jìn)行報(bào)銷。除了貝那魯肽注射液之外，其他品種在適應(yīng)證和處方單據(jù)方面都有所限制，詳細(xì)見表4。

從表4可知，在中國，盡管GLP-1-RA類藥物已經(jīng)經(jīng)歷了第一輪價(jià)格下調(diào)，但其治療費(fèi)用仍然相對較高，日均費(fèi)用約為30元人民幣。綜合考量性價(jià)比，利拉魯肽（Liraglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）和司美格魯肽（Semaglutide）成為該類藥物中的優(yōu)選藥物。

GLP-1-RA類藥物最初被定位為治療2型糖尿病的三線藥物。然而，隨著臨床數(shù)據(jù)的積累，其在安全性和有效性方面的優(yōu)勢得到了充分證明，臨床地位也逐漸提升。2020年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）指南將GLP-1-RA類藥物列為二線藥物[23]。2022年，美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南將GLP-1-RA類藥物與二甲雙胍并列為一線治療藥物[24-25]。至2023年，ADA指南進(jìn)一步指出，對于治療2型糖尿病，GLP-1受體激動(dòng)劑優(yōu)于胰島素[26]。

在中國，隨著仿制藥的陸續(xù)上市，尤其在原研藥專利到期之后，市場競爭愈發(fā)激烈。在大規(guī)模采購的推動(dòng)下，這些藥物的價(jià)格預(yù)計(jì)將持續(xù)降低，甚至可能迅速下跌。與此同時(shí)，GLP-1-RA類藥物在國內(nèi)醫(yī)療指南中的地位也會(huì)逐漸提高，其醫(yī)保支付力度也將得到進(jìn)一步加強(qiáng)，最終將為治療糖尿病既經(jīng)濟(jì)又實(shí)惠的藥物。

6 總結(jié)

GLP-1-RA類藥物作為新一代藥物開發(fā)的典范，通過深入研究人體內(nèi)的活性物質(zhì)及其相應(yīng)的受體靶標(biāo)，并對其進(jìn)行改良，顯著提高了藥物的依從性和耐受性，擴(kuò)大了適應(yīng)證范圍。當(dāng)前，還有更多該類藥物處于臨床試驗(yàn)或臨床前研發(fā)階段。發(fā)展雙靶點(diǎn)乃至三靶點(diǎn)藥物，以及更便于服用的口服劑型，已經(jīng)成為GLP-1-RA類藥物研發(fā)的新方向。隨著技術(shù)的進(jìn)步，生產(chǎn)水平的提升，將會(huì)有更優(yōu)質(zhì)的藥物問世，更多的仿制藥獲批，進(jìn)而覆蓋更廣泛的患者群體，提高公眾的生活質(zhì)量。不僅如此，其廣泛的適應(yīng)證也會(huì)進(jìn)一步拓寬市場規(guī)模，進(jìn)而促進(jìn)這類藥物的持續(xù)發(fā)展。

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