空腹及糖負荷后胰高血糖素水平與代謝綜合征的相關性研究

宋俊紅，姜美君，陳 洋，余宏偉，姜國輝，張 磊，董硯虎

1.濰坊醫(yī)學院（濰坊 261053）；2.青島內分泌糖尿病醫(yī)院（青島 266000）

近年來，胰高血糖素對2型糖尿病發(fā)病的影響逐漸引起醫(yī)學研究者的廣泛關注，目前認為，糖尿病發(fā)病是由于胰島素與胰高血糖素共同作用的結果。代謝綜合征（MS）的發(fā)病機制主要是以胰島素抵抗為核心，關于胰高血糖素與MS的相關性研究較少，本研究通過檢測MS的相關指標，研究不同胰高血糖素水平與MS的相關性，為臨床胰高血糖素的評估提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年5－12月于青島市內分泌糖尿病醫(yī)院就診的2型糖尿病患者、糖調節(jié)異?；颊呒把钦５慕】刁w檢者共176例，其中，男84例，女92例，年齡（53.71±11.53）歲。糖尿病及糖調節(jié)異常診斷標準參照世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年關于糖尿病的診斷及分型標準，并排除1型糖尿病（T1DM）、妊娠糖尿病（GDM）、其他特殊類型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）等糖尿病急性并發(fā)癥、合并嚴重心肝腎等器官功能不全者、嚴重慢性疾病尤其是內分泌和代謝系統(tǒng)疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 人體測量學指標 由專業(yè)人員檢測受試者的身高、體質量，按體質量（kg）/身高（m2）計算體質量指數（BMI），測量靜息狀態(tài)下血壓水平。

1.2.2 生化指標 所有受試者空腹10h，次日清晨進行75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），檢測空腹和糖負荷后30、60、120min的血糖、胰高血糖素水平，胰高血糖素采用放射免疫法測定。同時，檢測空腹狀態(tài)下甘油三脂（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL－C）和高密度脂蛋白（HDL－C）水平，按上四分位數P75將不同時點胰高血糖素水平分為低胰高血糖素組及高胰高血糖素組（胰高血糖素水平在上四分位數≥P75為高胰高血糖素組）。

1.2.3 MS診斷標準 采用中華醫(yī)學會糖尿病學分會（CDS）建議的診斷標準：即具備以下4項中的3項或全部者，即可診斷MS：1）超體質量和（或）肥胖：BMI≥25.0kg/m2；2）高血糖：空腹血糖（FBG）≥6.1mmol/L 和（或）餐 后 2h 血 糖（2hPPG）≥7.8mmol/L，或已確診糖尿病并治療者；3）高血壓：收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥140/90mm Hg（1mm Hg＝0.133kPa），和（或）已確診高血壓并治療者；4）血脂紊亂：空腹 TG≥1.7mmol/L和（或）HDL－C＜0.9mmol/L（男）或＜1.0mmol/L（女）。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布定量資料以均數±標準差（±s）描述，非正態(tài)分布以M（Q）描述，組間差異性檢驗根據資料特征，選擇t檢驗、方差分析、χ2檢驗或秩和檢驗；相關性分析采用Pearson相關、Spearman等級相關，檢驗水準α設定為0.05。

2 結果

2.1 3組不同糖耐量人群空腹及糖負荷后胰高血糖素水平比較

各組內人群各時點胰高血糖素水平之間差異有統(tǒng)計學意義（F＝8.837，P＜0.001），組間胰高血糖素水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（F＝6.614，P＝0.002）（表1）。

表1 不同糖耐量人群各時點胰高血糖素水平比較（±s，pg/mL）

表1 不同糖耐量人群各時點胰高血糖素水平比較（±s，pg/mL）

5±25.12糖耐量異常組 41 88.93±29.44 81.32±28.30 74.75±38.16 80.45±44.52糖尿病患組 89 99.69±35.39 101.83±40.21 97.00±35.03 84.30min 60min 120min血糖正常組 46 84.19±28.52 75.83±25.52 79.22±29.38 75.3組別例數 空腹70±30.29

2.2 各時點不同胰高血糖素水平總體趨勢

在OGTT中，將各時點胰高血糖素水平分別分為低胰高血糖素組及高胰高血糖素組，經對數轉換，兩組組內各時點間胰高血糖素水平差異有統(tǒng)計學意義（F＝4.743，P＝0.005），胰高血糖素分泌高峰在空腹，隨時間延長胰高血糖素水平逐漸下降（表2）。

表2 各時點不同胰高血糖素水平總體趨勢（±s，pg/mL）

表2 各時點不同胰高血糖素水平總體趨勢（±s，pg/mL）

30min 60min 120min低胰高血糖素組組別 空腹1.88±0.12 1.85±0.14 1.83±0.12 1.82±0.10高胰高血糖素組2.13±0.07 2.12±0.09 2.11±0.10 2.07±0.11

2.3 各時間點不同胰高血糖素水平下MS及各組分內比較

空腹及糖負荷后30、60、120min，與低胰高血糖素組相比，高胰高血糖素組患者BMI水平明顯升高（t＝－3.791，P＜0.001；t＝－2.765，P＝0.007；t＝－2.840，P＝0.005；t＝－2.825，P＝0.005）。在空腹狀態(tài)下，與低胰高血糖素組相比，高胰高血糖素組患者TG（Z＝－1.978，P＝0.048）及糖尿病患病率（χ2＝4.605，P＝0.032）明顯升高，而 HDL－C水平明顯降低（Z＝－2.293，P＝0.022）。糖負荷后30、60min高胰高血糖素組糖尿病患病率（χ2＝11.192，P＝0.001；χ2＝11.192，P＝0.001）明顯升高，而 HDL－C水平明顯降低（Z＝－3.305，P＝0.001；Z＝－3.001，P＝0.003）?？崭辜疤秦摵珊?0、60min，高胰高血糖素組MS患病率均明顯高于低胰高血糖素組（χ2＝12.494，P＜0.001；χ2＝15.127，P＜0.001；χ2＝10.112，P＝0.001）（表3）。

表3 各時間點兩組不同胰高血糖素水平下MS及各組分內比較

2.4 不同時間點胰高血糖素水平與MS及各組分的相關性

對所有研究對象的MS指標與胰高血糖水平進行相關性分析，由散點圖顯示出胰高血糖素與BMI、HDL－C存在線性趨勢，與TG之間線性趨勢不明顯。Pearson相關分析表明，BMI在各個測定時間點，均與胰高血糖素水平呈正相關；空腹和糖負荷后30、60min狀態(tài)下，胰高血糖素與糖尿病呈正相關，而與HDL－C呈負相關，與TG未見相關性；糖負荷后30、60、120min，胰高血糖素與高血壓呈正相關。Spearman相關分析表明，空腹和糖負荷后30、60、120min各時點胰高血糖素與MS呈正相關（表4）。

表4 不同時間點胰高血糖素水平與MS及各組分的相關性

3 討論

近年來，越來越多研究顯示，糖尿病的發(fā)病過程與胰島β細胞分泌功能異常有關，同樣也與胰島α細胞分泌功能異常有關。糖尿病患者胰高血糖素分泌的調節(jié)受損可能是糖尿病發(fā)病的另一獨立因素［1］。本研究可以看出，不同糖耐量狀態(tài)下胰高血糖素水平存在差異性。有研究［2］顯示，2型糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)時，α細胞對血糖的敏感性下降，這也是胰高血糖素增加的原因之一。Abdul－Ghani等［3］研究發(fā)現(xiàn)，隨著血糖濃度的增加，其對胰高血糖素分泌的抑制作用也逐漸減弱，表明了高血糖對α細胞的糖毒性，血糖水平輕度升高會抑制胰高血糖素分泌，而血糖水平明顯升高的糖尿病患者卻出現(xiàn)反常的高胰高血糖素血癥［4］。本試驗結果與上述研究相同，隨著胰高血糖素水平的升高，糖尿病的患病率升高。研究［5］顯示，2型糖尿病時，高胰島素血癥與高胰高血糖素血癥可同時存在，胰島素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌，提示胰島α細胞存在胰島素抵抗。Jiang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，減輕體質量不僅可以改善功能，同時可降低胰高血糖素水平；另有研究［7］顯示，肥胖患者經過減肥后，胰島素敏感性增加的同時，胰高血糖素的水平也出現(xiàn)相應下降。本研究也顯示，隨著BMI升高，胰高血糖素水平也逐漸升高，兩者之間存在正相關，表明胰島α細胞存在胰島素抵抗。

MS是以腹型肥胖胰島素抵抗、高血壓、脂代謝異常、糖耐量下降或2型糖尿病為主要特征的癥候群，胰島素抵抗是MS的發(fā)病核心機制，隨著對胰島素抵抗及胰島α細胞胰島素抵抗的認識和胰高血糖素研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在MS發(fā)生中具有重要作用。本研究顯示，空腹及糖負荷后30、60、120min，與低胰高血糖素組相比，高胰高血糖素組患者BMI水平明顯升高，在空腹狀態(tài)下，與低胰高血糖素組相比，高胰高血糖素組患者TG及糖尿病患病率升高（P＜0.05），而 HDL－C水平降低（P＜0.05）。糖負荷后30、60min高胰高血糖素組糖尿病患病率升高（P＜0.05），而 HDL－C 水平降低（P＜0.05）?？崭辜疤秦摵珊?0、60min，高胰高血糖素組MS患病率均顯著高于低胰高血糖素組（P＜0.05）。除高血壓外，空腹時胰高血糖素水平與其余各組分均差異有統(tǒng)計學意義，考慮與部分高血壓患者應用降壓藥物有關。結合目前胰高血糖素測定尚未普及，空腹水平下MS各組分測定可為胰高血糖素水平的高低提供參考依據，指導臨床治療。

在胰高血糖素與MS的相關性方面，本研究顯示，BMI在各個測定時間點均與胰高血糖素水平呈正相關；糖負荷后30、60、120min，胰高血糖素與高血壓呈正相關；空腹及糖負荷后30、60min狀態(tài)下，胰高血糖素與糖尿病呈正相關，而與HDL－C呈負相關，與TG未見相關性，考慮與患者服用調脂藥物以及TG受飲食結構、運動等影響較大有關。Spearman相關分析表明，各時點胰高血糖素與MS呈正相關。因此，不論空腹或糖負荷后，高胰高血糖素水平與MS的患病率升高有關，胰高血糖素可能參與了MS的發(fā)生。本研究也存在一定的局限性，顯示各指標與胰高血糖素的相關性較弱，考慮與可能3組不同糖耐量人群中，各指標間的關系存在差異性，當納入到總體中時，與胰高血糖素之間的相關性減弱。其次，在分析方法上，本研究選用線性相關，但胰高血糖素與其他指標間的關系是否為線性相關尚未明確，還需進一步研究證實。

綜上所述，胰高血糖素在MS的發(fā)生發(fā)展中占有重要作用，在糖尿病診療中的作用逐漸重視。有研究［8］顯示，DPP－4抑制劑能夠增加血漿活性GLP－1水平，抑制胰高血糖素的分泌，降低空腹血糖及糖化血紅蛋白水平。此外，促性腺激素釋放激素拮抗劑能從轉錄水平及蛋白水平抑制In－R1－G9細胞中胰高血糖素的表達，通過抑制胰高血糖素的分泌來調節(jié)血糖濃度［9］。也有研究［10］顯示，在動物模型中，高親合力的胰高血糖素抗體能夠完全阻斷胰高血糖素的升高血糖作用，降低空腹及餐后血糖水平。隨著對胰高血糖素研究不斷加深，其在糖尿病的診斷、治療及對MS的影響將逐步提高，改善胰島α細胞功能可能是MS治療的一個新靶點。

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