諾卡菌病34例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

摘要：目的 對(duì)諾卡菌病的臨床特征進(jìn)行分析總結(jié)，為臨床諾卡菌病的診治提供更多經(jīng)驗(yàn)，減少誤診。方法 回顧性分析2016年1月—2022年12月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院34例諾卡菌病患者的臨床資料。結(jié)果 17例為播散性諾卡菌感染，17例為單一部位感染：9例為肺部感染，6例為皮膚感染，2例為肌肉感染。其中26例因基礎(chǔ)疾病曾使用免疫抑制劑。一般炎性指標(biāo)稍升高，細(xì)胞免疫指標(biāo)下降，其中播散性感染組與單一部位感染組比較，白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白和CD8+T淋巴細(xì)胞更低。影像學(xué)表現(xiàn)多為結(jié)節(jié)、腫塊和胸腔積液。培養(yǎng)和二代測(cè)序是診斷的重要方法。大多數(shù)明確診斷后正規(guī)治療預(yù)后較好，部分合并顱內(nèi)感染者預(yù)后較差。結(jié)論 諾卡菌病可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，易誤診，使用免疫抑制劑或免疫低下的中老年患者若出現(xiàn)慢性發(fā)熱伴有全身以結(jié)節(jié)或腫塊為表現(xiàn)的病灶，需警惕感染諾卡菌的可能。需積極尋找病原學(xué)依據(jù)，并結(jié)合感染部位、嚴(yán)重程度和藥敏綜合制定治療方案。

關(guān)鍵詞：諾卡菌??；臨床特征；診斷；藥敏；治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1 " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A " " " " 文章編號(hào)：1001-8751（2024）03-0195-07

Clinical Analysis of 34 Cases of Nocardiosis and Literature Review

Zheng Jie1， Lng Qin2， Lng Li1， Yu Sheng-lie3

（1 Department of Infectious Diseases，Genenal Hospital of Sichuan Provincial Armed Police Force， " Leshan " "Sichuan "614000;

2 Pneumology Department ， The First Affiliated Hospital of Hunan Traditional Chinese Medicine College， Zhuzhou " Hunan " 412000;

3 Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， " "Shanghai " "200040）

Abstract： "Objective The clinical characteristics of Nocardiosis were analyzed and summarized to provide more experience for the diagnosis and treatment of clinical Nocardiosis and reduce misdiagnosis. Method The clinical data of 34 patients with Nocardia from January 2016 to December 2022 in Huashan Hospital affiliated with Fudan University were retrospectively analyzed. Result 17 cases had disseminated Nocardia infection， and 17 cases were infected with individual sites： 9 cases were pulmonary， 6 cases were skin， 2 cases were muscle. Among them， 26 had used immunosuppressants for underlying diseases. The general inflammatory indicators were slightly increased， and the cellular immune indicators were decreased. The disseminated infection group had less CD8+T lymphocytes， white blood cells， and C-reactive protein than the single site infection group. Imaging findings mostly showed nodules， masses and pleural effusion. Culture and sequencing are important diagnostic methods. "After a definite diagnosis， most patients had a better prognosis after normal treatment， but the prognosis of some patients with intracranial infection is poor. Conclusion Nocardiosis can affect multiple systems of the body， with non-specific clinical manifestations and easy to be misdiagnosed. Patients who are middle-aged or older， use immunosuppressive medications， or have hypoimmunity should be aware that a nocardiosis infection may be the cause of a persistent fever and systemic lesions that appear as nodules or masses. Therefore， it is necessary to actively seek the etiological basis and formulate a comprehensive treatment plan combining the infection site， severity and drug sensitivity.

Key words： nocardiosis; " clinical characteristics; "diagnose; " drug sensitivity; " treatment

諾卡菌為棒狀桿菌目中的絲狀放線(xiàn)菌，為革蘭陽(yáng)性、弱抗酸性、需氧、化膿性、有分枝的桿菌，廣泛分布于土壤和水中，主要通過(guò)呼吸道和破損皮膚進(jìn)入人體，諾卡菌屬比較常見(jiàn)的有４種：星形諾卡菌、巴西諾卡菌、皮疽諾卡菌和豚鼠耳炎諾卡菌，我國(guó)以星形諾卡菌為主。免疫力低下人群較易感染諾卡菌。由于此菌感染與結(jié)核病、非結(jié)核分枝桿菌感染、真菌感染、細(xì)菌性膿腫和腫瘤有相似之處，容易誤診，故本文總結(jié)其臨床特征，為諾卡菌病的臨床診治提供更多的經(jīng)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)通過(guò)我院倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)編號(hào)武川醫(yī)倫委[2022]002號(hào)。

1 資料和方法

1.1 資料

收集2016年1月至2022年12月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院34例諾卡菌感染患者的臨床資料。分為播散性感染組與單一部位感染組。諾卡菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：痰、支氣管肺泡灌洗液、肺、胸水、皮膚、膿液以及腦脊液等，經(jīng)過(guò)培養(yǎng)、第二代測(cè)序或組織病理學(xué)等方法證實(shí)諾卡菌陽(yáng)性，且有相應(yīng)臨床表現(xiàn)的患者，其中播散性諾卡菌感染為2個(gè)及以上不相鄰器官被該菌感染[1-3]。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病及用藥史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、確診標(biāo)本類(lèi)型、確診方法、抗菌藥物使用種類(lèi)及療程以及預(yù)后情況。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（IQR）表示，兩組間比較采用曼—惠特尼秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組比較采用c2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 基本信息

34例諾卡菌感染患者，男性22例，女性12例，年齡50.56±15.83歲。

3.2 背景疾病

34例諾卡菌感染患者，其中26例因基礎(chǔ)疾病曾使用免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素、他克莫司、硫酸羥氯喹、雷公藤多苷片、碼替麥考酚酯、沙利度胺、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗注射液），使用時(shí)間平均30個(gè)月，最短使用1個(gè)月，最長(zhǎng)13年，使用免疫抑制劑至診斷的中位時(shí)間是7個(gè)月，本研究病例65%（22/34）存在免疫球蛋白和（或）T淋巴細(xì)胞下降。

3.3 臨床表現(xiàn)

34例諾卡菌感染患者，其中肺部感染表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛和痰血；皮膚感染表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)/腫物，可伴紅腫潰爛、流膿，多有外傷史；顱內(nèi)感染表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙、活動(dòng)障礙和抽搐等；大部分患者臨床表現(xiàn)多為亞急性和慢性病程，并表現(xiàn)出發(fā)熱，發(fā)熱患者體溫平均38.9 ℃，最高達(dá)到40.8 ℃。其中17例為播散性諾卡菌感染，17例為單獨(dú)部位感染：9例為肺部感染，6例為皮膚感染，2例為肌肉感染。與既往報(bào)道感染分布情況基本一致[4]。

3.4 診斷方式

3.4.1 病原學(xué)

本研究中，有22例通過(guò)培養(yǎng)確診，15例通過(guò)二代測(cè)序（Next generation sequencing，NGS）確診，其中4例為培養(yǎng)及NGS均陽(yáng)性，1例通過(guò)病理確診。具體菌種鑒定見(jiàn)表1。本研究中經(jīng)第二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)證實(shí)諾卡菌陽(yáng)性的11份標(biāo)本，傳統(tǒng)普通培養(yǎng)均為陰性，可見(jiàn)更為靈敏的新型檢測(cè)技術(shù)第二代測(cè)序技術(shù)在診斷諾卡菌感染方面有其優(yōu)勢(shì)，可更好地輔助臨床診斷。

3.4.2 影像學(xué)檢查

諾卡菌感染患者，皮下膿腫超聲表現(xiàn)為低回聲包塊，邊界欠清，內(nèi)回聲不均，曾考慮血腫可能。

肺部計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）表現(xiàn)有結(jié)節(jié)/團(tuán)片/團(tuán)塊影（26%，9/34）、胸水（24%，8/34）、縱隔/肺門(mén)/鎖骨上淋巴結(jié)腫大（21%，7/34）、斑片狀實(shí)變/模糊影（18%，6/34）、空洞性病灶（3%，1/34），團(tuán)塊影可呈分葉狀，邊緣見(jiàn)毛刺，邊界欠清，增強(qiáng)可見(jiàn)強(qiáng)化，多例患者曾懷疑是惡性腫瘤伴縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。見(jiàn)圖1。

正電子發(fā)射（Positron emission tomography，PET）CT顯示患者雙肺多發(fā)軟組織腫塊及結(jié)節(jié)影，氟-18-D-葡萄糖（Fluoro-18-D-glucose，18F-FDG）代謝增高，多例患者懷疑是腫瘤伴轉(zhuǎn)移。

頭顱核磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)有flair高信號(hào)，增強(qiáng)后見(jiàn)多發(fā)環(huán)形強(qiáng)化灶，彌散加權(quán)成像（Diffusion weighted imaging，DWI）顯示結(jié)節(jié)狀高信號(hào)，見(jiàn)圖2。

3.5 播散性感染組與單一部位感染組相關(guān)指標(biāo)比較

此次收集的病例顯示，諾卡菌感染多為中年男性，病前多使用免疫抑制劑，并且藥物使用至診斷諾卡菌感染時(shí)間中位數(shù)為7個(gè)月。大部分患者存在免疫球蛋白和（或）T淋巴細(xì)胞下降。發(fā)熱患者占71%（24/34），體溫升高多為高熱，血白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞比例（N%）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、免疫球蛋白G（IgG）、B淋巴細(xì)胞多正常，總淋巴細(xì)胞比例和自然殺傷（NK）細(xì)胞多在正常低限，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+/CD8+多降低；部分有輕度貧血，C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和乳酸脫氫酶（LDH）稍升高，血沉中度升高，鐵蛋白和CD64明顯升高。播散性感染組與單一部位感染組比較，單一部位感染組男性病例較多；播散性感染組白細(xì)胞、CRP和CD8+T淋巴細(xì)胞低于單一部位感染組，考慮可能為播散性感染組病情更危重，白細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞被消耗，機(jī)體免疫力低下以致合成CRP能力下降；播散性感染組好轉(zhuǎn)或治愈率低于單一部位感染組；其余指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

3.6 腦脊液檢查結(jié)果

諾卡菌顱內(nèi)感染的患者腦脊液壓力大多正常，腦脊液中白細(xì)胞輕中度升高，初期以多核細(xì)胞為主，后期以單核細(xì)胞為主，紅細(xì)胞數(shù)量稍升高，蛋白質(zhì)含量明顯升高，葡萄糖和氯濃度輕度降低。該菌感染患者特點(diǎn)與結(jié)核性腦膜炎和細(xì)菌性腦膜炎有相似性，所以需從病原學(xué)角度鑒別。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

3.7 治療與預(yù)后

在診斷諾卡菌感染前，可能會(huì)診斷腫瘤、結(jié)核、真菌感染和一般細(xì)菌感染等，治療方案呈現(xiàn)多樣性，一般細(xì)菌或結(jié)核感染等的治療藥物也會(huì)顯示對(duì)諾卡菌有效，故臨床癥狀在用藥后，可能存在一度好轉(zhuǎn)，因治療方案并不完全有效，可能會(huì)出現(xiàn)誘導(dǎo)耐藥，病情再次加重，所以當(dāng)診斷諾卡菌感染時(shí)，需綜合感染部位、菌種和藥敏實(shí)驗(yàn)制定治療方案。

3.7.1 抗感染藥物治療

本研究?jī)H對(duì)5例患者進(jìn)行了諾卡菌的藥物敏感試驗(yàn)，結(jié)果顯示對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲惡唑、米諾環(huán)素、阿米卡星、頭孢曲松、頭孢噻肟、亞胺培南和莫西沙星等抗菌藥物敏感[3]。本研究中單純皮膚諾卡菌感染使用復(fù)方磺胺甲惡唑（TMP/SMX）治療約半年；肺部諾卡菌感染，部分合并胸水，主要使用TMP/SMX、亞胺培南、阿米卡星聯(lián)合或序貫治療6～12個(gè)月；顱內(nèi)諾卡菌感染，部分合并肺和血流感染，使用易透過(guò)血腦屏障或腦膜炎癥時(shí)腦脊液血藥濃度稍高的藥物，如利奈唑胺、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、TMP/SMX、頭孢曲松、米諾環(huán)素、左氧氟沙星、莫西沙星和阿莫西林/克拉維酸鉀聯(lián)合或序貫治療，總療程約1年；血流諾卡菌感染使用頭孢曲松、美羅培南、利奈唑胺、阿米卡星、TMP/SMX、多西環(huán)素、亞胺培南/西司他丁鈉、左氧氟沙星和阿莫西林/克拉維酸鉀聯(lián)合或序貫治療約1年；諾卡菌感染致肌間隙膿腫使用組織滲透性較好的藥物，如利奈唑胺、亞胺培南/西司他丁鈉、阿米卡星、美羅培南和左氧氟沙星聯(lián)合或序貫治療；大多數(shù)諾卡菌感染患者藥物治療效果良好，預(yù)后不佳者多為顱內(nèi)諾卡菌感染，部分合并肺和血流感染。

3.7.2 外科治療

本研究中有1例患者使用美羅培南+利奈唑胺抗諾卡菌治療后1個(gè)月，復(fù)查顯示顱內(nèi)膿腫擴(kuò)大，行膿腫穿刺引流術(shù)，總療程10個(gè)月；另1例患者使用美羅培南+阿米卡星+TMP/SMX抗諾卡菌治療3個(gè)月后顱內(nèi)膿腫仍較前無(wú)明顯變化（49mm×35mm×33mm），行膿腫穿刺引流術(shù)，總療程12個(gè)月。其他顱內(nèi)感染未行膿腫穿刺引流者總療程平均15個(gè)月?？梢?jiàn)部分顱內(nèi)感染患者，在藥物治療后，需行膿腫穿刺引流術(shù)。

3.7.3 治療結(jié)果

34例諾卡菌感染患者，32例好轉(zhuǎn)（治愈或在治療中），2例死亡（合并顱內(nèi)諾卡菌感染的播散性感染）。所有患者治療療程最短3個(gè)月，最長(zhǎng)27個(gè)月，平均12個(gè)月。

4 討論

放線(xiàn)菌是一類(lèi)絲狀或鏈狀，呈分枝生長(zhǎng)的原核細(xì)胞型微生物，具有菌絲和孢子，在固體培養(yǎng)基上生長(zhǎng)狀態(tài)與真菌相似。致病性放線(xiàn)菌主要為放線(xiàn)菌屬和諾卡菌屬中的菌群，放線(xiàn)菌屬為人體的正常菌群，可引起內(nèi)源性感染，諾卡菌屬為腐物寄生菌，廣泛存在于土壤中，可引起外源性感染，諾卡菌病由放線(xiàn)菌中的專(zhuān)性需氧諾卡菌屬所致。諾卡菌是1888年由Edmond Nocard 首先發(fā)現(xiàn)，目前基于16S 核糖體核糖核酸（Ribosomal ribonucleic acid，rRNA）已鑒定出119個(gè)菌種，其中54種會(huì)引起人類(lèi)感染。諾卡菌感染是在局部皮膚創(chuàng)傷或吸入后從環(huán)境源獲得的。諾卡菌病在人類(lèi)中很少見(jiàn)（100 000名居民的發(fā)病率從0.33到0.87不等）[6]。

T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和肺巨噬細(xì)胞在局部控制諾卡菌中起著關(guān)鍵作用。故播散性感染組CD8+T細(xì)胞較單一部位感染組低。侵襲性諾卡病主要影響細(xì)胞免疫缺陷患者（實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植和接受皮質(zhì)類(lèi)固醇或免疫抑制劑的患者）。本研究中的患者的人類(lèi)免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）抗體均陰性，但T細(xì)胞數(shù)量多降低，特別是播散性感染組CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯下降，與疾病發(fā)生有明顯相關(guān)性，目前報(bào)道的HIV感染合并諾卡菌感染的病例很少見(jiàn)?；加袧撛诼苑尾。ㄖ饕侵夤軘U(kuò)張癥和囊性纖維化）的患者也可發(fā)展為肺諾卡菌病，特別是曾使用口服或吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇。糖尿病、慢性腎臟病、肝硬化和巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）感染通常被認(rèn)為是侵襲性諾卡菌病的危險(xiǎn)因素。其中0～20%的病例發(fā)生在“健康的患者”中，這些患者可能存在原發(fā)性免疫缺陷或抗粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor， GM-CSF）抗體。抗GM-CSF自身抗體通過(guò)抑制GM-CSF誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子5磷酸化來(lái)降低中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬活性，在71.43%的不明原因播散性諾卡菌病患者中可檢測(cè)出該抗體[6]。

葉濤等[7]的研究報(bào)道肺諾卡菌病胸部CT常表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)（81%，13/16）、實(shí)變（75%，12/16）、支氣管擴(kuò)張（56%，9/16）、胸膜增厚（56%，9/16）、胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大（44%，7/16）、空洞（25%，4/16）、腫塊（13%，2/16）和胸腔積液（6%，1/16）。與本研究結(jié)果基本一致。肺是諾卡菌感染最常見(jiàn)的部位，半數(shù)以上肺諾卡菌病患者合并肺外播散，腦是最常見(jiàn)的播散部位，可高達(dá)44%，因此建議所有諾卡菌肺炎或播散性感染患者接受頭顱影像學(xué)檢查[1]，以排除顱內(nèi)感染。在歐洲實(shí)體器官移植受者中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病隊(duì)列中，43.3%沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這凸顯了對(duì)所有已證明或疑似侵襲性諾卡菌病的患者進(jìn)行腦成像檢查的重要性[8]。

本研究收集的諾卡菌感染病例的特點(diǎn)與近期研究[3，4，7]所報(bào)道的諾卡菌感染病例的臨床特征基本一致。諾卡菌感染的實(shí)驗(yàn)室檢查與結(jié)核和真菌感染無(wú)明顯特異性，需注意鑒別診斷。

諾卡菌病的肺CT、顱腦MRI及PET-CT易誤診為腫瘤或結(jié)核等，原因是諾卡菌銀染陽(yáng)性，易誤診為真菌。

肺部感染的常見(jiàn)致病菌為星形諾卡菌，單獨(dú)肺部感染約80%可治愈；腦膿腫的常見(jiàn)病原菌為皮疽諾卡菌。免疫功能正常和免疫功能缺陷的諾卡菌病患者的死亡率有明顯差異，分別為20%和55%；皮膚感染的常見(jiàn)病原菌為巴西諾卡菌，約100%可治愈[9]。

培養(yǎng)和NGS是目前諾卡菌感染的主要診斷方法，診斷后如何治療，目前國(guó)內(nèi)外資料大同小異，綜合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》第15版[2]、《熱病》第50版[10]、《哈里森感染病學(xué)》中文第一版[1]、Up to date數(shù)據(jù)庫(kù)，治療方案總結(jié)和討論如下（1）單純皮膚感染：首選TMP/SMX[以TMP5-10 mg/（kg/d）計(jì)]，過(guò)敏者可采用脫敏療法，磺胺類(lèi)藥物脫敏療法為若無(wú)不良反應(yīng)依次每隔1 h服用1/20000片、1/2000片、1/200片、1/20片、1/2片或2片，治療過(guò)程中每小時(shí)飲水180 mL[11]；次選米諾環(huán)素100 mg bid，若藥敏顯示敏感，也可使用阿莫西林/克拉維酸鉀、多西環(huán)素、利奈唑胺和莫西沙星，或是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)；免疫功能正常的單純性皮膚感染，口服治療3～6個(gè)月，免疫抑制者療程6～12個(gè)月；（2）顱內(nèi)感染：首選TMP/SMX[以TMP15 mg/（kg/d）計(jì)]+亞胺培南0.5 g q6 h，多器官受累者還可加用阿米卡星7.5 mg/kg q12 h，若磺胺類(lèi)耐藥或過(guò)敏，阿米卡星聯(lián)合亞胺培南/美羅培南/頭孢曲松/頭孢噻肟，備選方案為利奈唑胺600 mg q12 h+美羅培南2 g q8 h，靜脈治療3～6周后改口服，免疫正常的患者，TMP/SMX[以TMP 10 mg/（kg/d）計(jì)]、米諾環(huán)素、阿莫西林/克拉維酸鉀（875 mg，bid）選擇一種，免疫抑制者選擇兩種聯(lián)合治療，療程至少1年；（3）肺部感染：輕中度單純肺部感染，建議口服TMP/SMX單藥治療，免疫功能正常者，給予TMP/SMX[以TMP 5～10 mg/（kg/d）計(jì)]，免疫功能受損者按TMP 15 mg/（kg/d）計(jì)；重度單純肺部感染，建議用TMP/SMX[TMP 15 mg/（kg/d）計(jì)]+阿米卡星（7.5 mg/kg q12 h）/亞胺培南治療，備選亞胺培南500 mg q6 h+阿米卡星7.5 mg/kg q12 h，3～6周后根據(jù)藥敏結(jié)果改口服，如TMP/SMX[以TMP10 mg/（kg.d）計(jì)]；免疫功能正常者，療程6～12個(gè)月，免疫抑制者療程12個(gè)月以上；（4）足部感染：非重度足分枝菌患者，建議口服TMP/SMX[以TMP10 mg/（kg/d）計(jì)]，加或不加氨苯砜（100 mg qd）；對(duì)于重度足分枝菌病患者，建議采用亞胺培南，加或不加阿米卡星，通常不需要手術(shù)；療程6～12個(gè)月；（5）骨感染、關(guān)節(jié)炎、喉炎和鼻竇炎療程4個(gè)月，局部的角膜炎療程為直至癥狀緩解，播散型角膜炎療程為至癥狀緩解后2～4個(gè)月；（6）膿腫較大且容易穿刺或藥物療效欠佳的膿腫應(yīng)穿刺、引流或切除；（7）在嚴(yán)重肺部感染、顱內(nèi)感染或多部位感染需聯(lián)合用藥時(shí)建議結(jié)合藥物特性選擇感染部位藥物濃度較高的藥物，雖然推薦顱內(nèi)感染首選TMP/SMX聯(lián)合亞胺培南，但該研究的數(shù)據(jù)顯示其他聯(lián)合方案如TMP/SMX+美羅培南+阿米卡星、利奈唑胺+頭孢曲松、TMP/SMX+美羅培南+利奈唑胺等均有良好效果；（8）由于諾卡菌屬對(duì)碳青霉烯類(lèi)的敏感性各不相同，顱內(nèi)感染首選方案中含亞胺培南和次選方案中含美羅培南。一項(xiàng)研究納入10多種諾卡菌的51株分離株，分析各種抗菌藥物對(duì)其體外活性，發(fā)現(xiàn)美羅培南的抗菌活性為亞胺培南的1/4，厄他培南的抗菌活性為亞胺培南的1/16[12]。雖然也有資料表明美羅培南對(duì)諾卡菌屬某些菌種的抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南，但美羅培南對(duì)鼻疽諾卡菌和星型諾卡菌的活性較弱[13]，顱內(nèi)感染以鼻疽諾卡菌為主，故首選亞胺培南。

上述治療方案均需結(jié)合臨床藥敏才能達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療。文獻(xiàn)報(bào)道的抗菌藥物敏感模式各不相同，取決于具體的研究和諾卡菌菌種[8，11，14-15]，見(jiàn)表4。

在諾卡菌感染病例中，重度疾病抗菌治療的持續(xù)時(shí)間取決于疾病的嚴(yán)重程度和范圍，還有治療的臨床和影像學(xué)療效。通常分別在治療1、3、6和12個(gè)月后進(jìn)行影像學(xué)隨訪(fǎng)，對(duì)于已完成治療的患者在臨床治愈后6個(gè)月和12個(gè)月復(fù)查影像學(xué)。啟動(dòng)恰當(dāng)治療后2周內(nèi)通?？捎^(guān)察到臨床改善，若治療2周后仍有癥狀和（或）原發(fā)病變進(jìn)展，則應(yīng)仔細(xì)重新評(píng)估。療效不佳的原因可能是原發(fā)性耐藥、血清抗菌藥物濃度不足、藥物對(duì)受感染組織腔室的滲透性差，或存在需要手術(shù)引流的膿腫。對(duì)以下臨床情況可能需要手術(shù)干預(yù)：抗菌藥物治療無(wú)效的腦膿腫和巨大軟組織膿腫，膿胸和縱隔積液，肺部諾卡菌并發(fā)心包炎。實(shí)際臨床工作中，由于顱內(nèi)感染使用亞胺培南癲癇發(fā)生率高于美羅培南，故顱內(nèi)感染時(shí)優(yōu)選美羅培南。

對(duì)于因移植而接受免疫抑制劑治療的患者，不能因?yàn)楦腥局Z卡菌而停止免疫抑制劑治療，但應(yīng)盡可能降低藥物劑量，對(duì)于因其他原因接受免疫抑制劑治療的患者，如果可使用其他藥物，則最好停用免疫抑制劑。若免疫功能受損患者的免疫抑制狀態(tài)不能逆轉(zhuǎn)，如AIDS、造血干細(xì)胞或?qū)嶓w器官移植受者、接受大劑量糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒性治療，建議用TMP/SMX進(jìn)行無(wú)限期的二級(jí)預(yù)防，一日1片雙強(qiáng)度片劑[16]。盡管預(yù)防治療后仍可能發(fā)生感染，但TMP/SMX預(yù)防可能有助于預(yù)防實(shí)體器官移植后諾卡菌原發(fā)性感染或治療后復(fù)發(fā)，關(guān)于預(yù)防劑量和療程未見(jiàn)明確的數(shù)據(jù)，一日1片雙強(qiáng)度TMP/SMX片劑可以考慮用于術(shù)后諾卡菌感染的二級(jí)預(yù)防（低證據(jù)級(jí)別，弱推薦）[17]。也有建議使用較高劑量進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，如慢性肉芽腫病（Chronic granulomatous disease，CGD）患者（例如，每日160/800 mg TMP/SMX）[18]。

本研究病例數(shù)量有限，未來(lái)還需要收集更多的病例，對(duì)比多中心的數(shù)據(jù)，得出諾卡菌病更全面的臨床信息。

綜上，諾卡菌病可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)及輔助檢查無(wú)特異性，易誤診，使用免疫抑制劑或免疫低下的中老年男性患者若出現(xiàn)慢性發(fā)熱伴有全身以結(jié)節(jié)或腫塊為表現(xiàn)的病灶，常規(guī)抗感染效果欠佳，需考慮可能是諾卡菌感染。需積極尋找病原學(xué)依據(jù)，并結(jié)合感染部位、嚴(yán)重程度、藥敏綜合制定治療方案。尤其對(duì)高危人群需預(yù)防性治療。

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