某院肺炎克雷伯菌感染特點(diǎn)及耐藥性分析

摘要：目的 探討2015—2021年清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院肺炎克雷伯菌感染特點(diǎn)及耐藥性變化情況，為控制肺炎克雷伯菌感染及合理用藥提供參考依據(jù)。方法 通過法國梅里埃Vitek-2 Compact全自動微生物分析系統(tǒng)進(jìn)行肺炎克雷伯菌的鑒定和藥物敏感性試驗，按照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）的標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果，采用Whonet 5.6和SPSS 25.0軟件統(tǒng)計分析。結(jié)果 2015—2021年從各種臨床標(biāo)本中分離得到肺炎克雷伯菌1 486株，其中普通肺炎克雷伯菌（CKP）和高黏液性肺炎克雷伯菌（HMKP）分別占91.5%和8.5%，主要分離自下呼吸道標(biāo)本（82.2%），來源于兒科（20.4%）、ICU（19.3%）、神經(jīng)外科（15.3%）和呼吸內(nèi)科（14.9%）病區(qū)患者。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌和碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）的檢出率分別為36.2%和4.1%，產(chǎn)ESBL菌株對多種抗菌藥物的耐藥率顯著高于不產(chǎn)ESBL菌株，CKP分離株耐藥率顯著高于HMKP分離株（P＜0.05），CRKP對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗菌藥物和磺胺類抗菌藥物的耐藥率均在90.0%以上。結(jié)論 2015—2021年清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院分離肺炎克雷伯菌標(biāo)本分布特征及耐藥性差異較大，對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥性呈上升趨勢。CRKP分離株對臨床常用抗菌藥物耐藥嚴(yán)重，臨床應(yīng)依據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療，并做好CRKP感染患者的消毒隔離措施。

關(guān)鍵詞：肺炎克雷伯菌；高黏液性肺炎克雷伯菌；碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌；抗菌藥物；耐藥性；超廣譜β-內(nèi)酰胺酶

中圖分類號：R978.1 " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A " " " " 文章編號：1001-8751（2024）03-0175-06

Characteristics and Drug Resistance of Klebsiella pneumoniae Infection in a Hospital

Chen Min， " Zhao De-jun

（The First People’s Hospital of Qingzhen City， " Qingzhen " Guizhou " 551400）

Abastract： Objective To investigate the characteristics and drug resistance changes of Klebsiella pneumoniae infection in the first People's hospital of Qingzhen City from 2015 to 2021， and to provide reference for the control of Klebsiella pneumoniae "infection and rational drug use. Methods The identification and drug sensitivity test of Klebsiella pneumoniae "were carried out by the Vitek-2 Compact automatic microbial analysis system in Merieux， France. According to the standards of CLSI， Whonet 5.6 and SPSS 25.0 software were used for statistical analysis. Results During the period of 2015 to 2021， a total of 1486 strains of Klebsiella pneumoniae were isolated from a variety of clinical specimens. Of these， 91.5% were common strains （CKP） and 8.5% were hypermucoviscous strains （HMKP）， which were primarily isolated from specimens related to the lower respiratory tract （82.2%）. Patients from the pediatric （20.4%）， intensive care unit （19.3%）， neurosurgery （15.3%）， and respiratory （14.9%） wards were frequently seen there. The detection rates of super-broad spectrum β-lactamase（ESBL）-producing Klebsiella pneumoniae "and carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP） were 36.2% and 4.1%， respectively. And， the resistance rate of ESBL producing strains to multiple antibiotics was significantly higher than that of non-ESBL strains， and the resistance rate of CKP isolates was significantly higher than that of HMKP isolates（P＜0.05）. Furthermore， the drug resistance rate of CRKP to β-lactam antibiotics， quinolones antibiotics， aminoglycosides antibiotics and sulfonamides antibiotics was more than 90.0%. Conclusion Between 2015 and 2021， Klebsiella pneumoniae isolated from the hospital exhibited distinct distribution features and medication resistance， with the latter showing an increasing trend. CRKP isolates are seriously resistant to commonly used clinical antibiotics， and should be rationally selected according to the results of drug sensitivity. Meanwhile， disinfection and isolation measures should be also taken for CRKP infected patients.

Key words：Klebsiella pneumoniae; " hypermucoviscous Klebsiella Pneumoniae；carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae; " antibacterial drugs; " drug resistance; " extended-spectrum β-lactamases

肺炎克雷伯菌屬于人體正常菌群之一，廣泛存在于人體的上呼吸道和皮膚黏膜和胃腸道，機(jī)體免疫力低下或接受侵入性操作時可引起下呼吸道感染、泌尿道感染、顱內(nèi)感染和腹腔感染等，是臨床常見的條件性致病菌，也是醫(yī)院感染的重要致病菌[1-2]。近年來，肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥性節(jié)節(jié)攀升，特別是隨著碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）的出現(xiàn)，給臨床抗感染治療帶來了嚴(yán)重困擾[3]。有研究表明[4-5]，不同地域、不同時期肺炎克雷伯菌感染和耐藥性會發(fā)生變化，通過深入分析特定區(qū)域內(nèi)肺炎克雷伯菌的分布規(guī)律以及耐藥性變化情況，對于促進(jìn)該區(qū)域抗菌藥物的合理應(yīng)用和制定感染控制干預(yù)措施具有重要意義。本研究對2015—2021年清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院肺炎克雷伯菌感染及耐藥性情況進(jìn)行分析，旨在為臨床合理使用抗菌藥物治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

2015年1月—2021年12月清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院臨床標(biāo)本（痰液、血液、尿液、胸水、腹水和分泌物等）中檢出的肺炎克雷伯菌共計1 486株（已刪除同一患者相同標(biāo)本檢出的重復(fù)菌株）。

1.2 肺炎克雷伯菌的分離培養(yǎng)和鑒定

微生物實驗室在收到臨床送檢的合格標(biāo)本后，根據(jù)《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第4版）進(jìn)行肺炎克雷伯菌的分離培養(yǎng)，疑似菌株采用法國梅里埃Vitek-2 Compact全自動微生物分析系統(tǒng)和革蘭陰性細(xì)菌（GN）鑒定卡完成鑒定。根據(jù)肺炎克雷伯菌在血液瓊脂平板上黏液的產(chǎn)生情況，將檢出的肺炎克雷伯菌分為高黏液性肺炎克雷伯菌（Hypermucoviscous Klebsiella pneumoniae，HMKP）和普通肺炎克雷伯菌（Classical Klebsiella pneumoniae，CKP）。HMKP的判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：哥倫比亞血瓊脂平板35 ℃培養(yǎng)16～18 h的單個肺炎克雷伯菌菌落，使用無菌接種環(huán)緩慢向上挑起2次的黏液絲長度均在5 mm以上，判定為HMKP，反之則為CKP。

1.3 肺炎克雷伯菌的藥物敏感性試驗

采用法國梅里埃Vitek-2 Compact全自動微生物分析系統(tǒng)和革蘭陰性細(xì)菌（GN 13）藥敏卡進(jìn)行抗菌藥物最低抑菌濃度（MIC）檢測，結(jié)果判斷依照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）2021版標(biāo)準(zhǔn)[7]；質(zhì)控菌株采用大腸埃希菌（ATCC 25922）和肺炎克雷伯菌（ATCC 700603），以上質(zhì)控菌株來源于貴州省臨床檢驗中心。

1.4 產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）和CRKP的檢測

產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）是通過法國梅里埃VITEK-2 Compact全自動微生物分析儀高級專家系統(tǒng)自動進(jìn)行判定[8]；當(dāng)肺炎克雷伯菌對亞胺培南的MIC≥4 μg/mL，或?qū)Χ蛩嗄螹IC≥2 μg/mL時判斷為CRKP，若對分析儀檢測結(jié)果存有疑義，使用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行結(jié)果復(fù)核。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用Whonet 5.6和SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺炎克雷伯菌的檢出情況

2015年1月—2021年12月清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院臨床標(biāo)本共檢出非重復(fù)肺炎克雷伯菌1 486株，7年間每年肺炎克雷伯菌分離率為12.0%～18.7%，平均分離率為15.3%。根據(jù)黏液拉絲試驗判斷1 359株為CKP，占91.5%；127株為HMKP，占8.5%。2015—2021年肺炎克雷伯菌的檢出情況見表1。

2.2 肺炎克雷伯菌在臨床標(biāo)本中的分布情況

呼吸道標(biāo)本檢出的肺炎克雷伯菌占82.2%（1 221/

1 486），有少量來源于尿液標(biāo)本（6.3%）、分泌物（膿液）標(biāo)本（4.2%）和血液標(biāo)本（2.8%）。HMKP和CKP的檢出具有差異性，呼吸道標(biāo)本中CKP占比高于HMKP，而分泌物（膿液）標(biāo)本和血液標(biāo)本中CKP低于HMKP，結(jié)果見表2。

2.3 肺炎克雷伯菌在病區(qū)的分布情況

肺炎克雷伯菌主要是從兒科、ICU（重癥監(jiān)護(hù)室）、神經(jīng)外科和呼吸內(nèi)科等4個病區(qū)檢出，不同病區(qū)HMKP和CKP的檢出具有差異性，兒科和神經(jīng)外科CKP占比高于HMKP，而呼吸內(nèi)科和普通外科（包括肝膽）CKP占比低于HMKP，結(jié)果見表3。

2.4 肺炎克雷伯菌的耐藥情況

共檢出538株產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌，產(chǎn)ESBL檢出率為36.2%，其中HMKP產(chǎn)ESBL檢出率（10.2%，13/127）低于CKP（38.6%，525/1 359），差異具有顯著性（x2=39.33，P＜0.01）。產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、喹諾酮類和氨基糖苷類抗菌藥物的耐藥率顯著高于ESBL陰性菌株，結(jié)果見表4。HMKP分離株對所有測試藥物的耐藥率均低于CKP分離株，結(jié)果見表5。

2.5 CRKP檢出及耐藥情況

2015年—2021年共檢出61株CRKP（4.1%，61/1486），其中29株（47.5%）來源于ICU患者，22株（36.1%）來源于神經(jīng)外科患者。CRKP的檢出率從2015年的1.7%上升到2021年的8.0%，見圖1。CRKP廣泛耐藥，對臨床常用的β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類和磺胺類抗菌藥物的耐藥率均在90.0%以上。

3 討論

肺炎克雷伯菌分布廣泛，是引起社區(qū)獲得性感染和醫(yī)院感染的常見病原菌。根據(jù)肺炎克雷伯菌在哥倫比亞血瓊脂平皿上生長時黏液的產(chǎn)生情況，通?？蓪⑵浞譃镠MKP和CKP。有研究發(fā)現(xiàn)[9-10]，HMKP攜帶多種毒力基因，具有較強(qiáng)的致病能力，可引起肝膿腫、菌血癥和腦膜炎等重癥感染，病死率高達(dá)3%～32%。本資料顯示，2015年—2021年清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院共檢出1 486株肺炎克雷伯菌，7年間的平均檢出率為15.3%（1486/9729），肺炎克雷伯菌是繼大腸埃希菌之后臨床常見的第2位病原菌，與中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的報道相一致[11]。研究資料表明，下呼吸道是肺炎克雷伯菌最為好發(fā)的感染部位（占82.2%），可能與肺炎克雷伯菌廣泛定植在人體上呼吸道有關(guān)。肺炎克雷伯菌感染在兒科、ICU、神經(jīng)外科和呼吸內(nèi)科病區(qū)比較常見，可能是由于兒童免疫功能尚未完全成熟，而ICU、神經(jīng)外科和呼吸內(nèi)科患者免疫力相對低下，病情多較復(fù)雜嚴(yán)重，接受侵入性診療操作（如手術(shù)、機(jī)械通氣、導(dǎo)尿和中心靜脈置管等）頻繁，增加了感染風(fēng)險。1 486株肺炎克雷伯菌中，CKP和HMKP分別占91.5%（1 359株）、8.5%（127株），通過進(jìn)一步比較CKP和HMKP的標(biāo)本來源和病區(qū)構(gòu)成情況得知，CKP和HMKP的檢出情況具有顯著性差異，HMKP感染多見于呼吸內(nèi)科和普通外科（包括肝膽）病區(qū)患者，以血流和外科術(shù)后感染為主，與吳華等[12]報道海南省?？诘貐^(qū)資料不一致，可能是由于地理因素、氣候、醫(yī)療水平、用藥習(xí)慣以及收治患者差異性有關(guān)。HMKP攜帶的多種毒力基因，勢必會增加患者死亡風(fēng)險，值得臨床進(jìn)一步關(guān)注。

肺炎克雷伯菌是產(chǎn)ESBL的主要細(xì)菌之一，2015年—2021年該醫(yī)院產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌檢出率為36.2%，低于四川成都[13]和山東聊城[14]的檢出率。藥敏結(jié)果顯示，產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對多種抗菌藥物的耐藥率均在50.0%以上，除了呋喃妥因、頭孢替坦、亞胺培南、厄他培南和阿米卡星外，產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對其他抗菌藥物的耐藥率顯著高于ESBL陰性肺炎克雷伯菌（P＜0.01）。ESBL的產(chǎn)生賦予肺炎克雷伯菌對臨床常用抗菌藥物廣泛耐藥，產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌不僅對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，而且還對氨基糖苷類、喹諾酮類和磺胺類抗菌藥物普遍耐藥，這是因為ESBL主要是通過質(zhì)粒介導(dǎo)，這些質(zhì)粒常常攜帶其他耐藥基因[15-16]。針對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染，臨床要盡量避免使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，基于藥敏結(jié)果來看，哌拉西林/他唑巴坦和頭孢替坦可作為輕中度感染患者治療用藥，對于重癥感染患者可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇亞胺培南或厄他培南進(jìn)行治療。CKP感染的治療難度更大，與HMKP相比較，CKP對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類和碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率普遍高于HMKP，HMKP對多種抗菌的耐藥率均在10.0%以下。當(dāng)前，HMKP及CKP對抗菌藥物耐藥差異性的原因目前仍不明確，有學(xué)者認(rèn)為可能是由于HMKP不能獲得耐藥質(zhì)粒以及肺炎克雷伯菌在轉(zhuǎn)變?yōu)镠MKP時丟失耐藥基因有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究證實[17]。

近年來，CRKP的快速增長成為醫(yī)療界關(guān)注的焦點(diǎn)問題。由于地區(qū)間臨床使用抗菌藥物習(xí)慣的差異性，導(dǎo)致CRKP檢出情況相差較大，2020年全國平均檢出率為10.9%，其中河南省的檢出率最高（30.2%），上海（27.4%）和北京（25.2%）次之，寧夏（1.2%）、青海（1.0%）和西藏（0.2%）三省的檢出率較低[18]。2015年—2021年清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院CRKP平均檢出率為4.1%，低于2020年全國平均水平，但7年間CRKP的檢出率增長了近5倍，耐藥形勢不容小覷。檢出的61例CRKP感染患者主要來源于ICU（47.5%，29/61）和神經(jīng)外科（36.1%，22/61），說明CRKP感染預(yù)防控制重點(diǎn)區(qū)域應(yīng)聚焦在該兩個病區(qū)。

CRKP對臨床常用抗菌藥物呈現(xiàn)廣泛耐藥，對多種抗菌藥物的耐藥率高達(dá)90.0%以上。CRKP對抗菌藥物的不敏感性和高死亡率給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，如何遏制CRKP過快增長和積極探索有效的治療方案是目前臨床亟待解決的問題。有研究[19-21]表明，CRKP過快增長與碳青霉烯類抗菌藥物的使用密切相關(guān)，臨床廣泛使用以及不合理使用碳青霉烯類抗菌藥物是引起CRKP增多的重要原因。治療CRKP感染可供選擇的抗菌藥物非常有限，積極進(jìn)行病原學(xué)培養(yǎng)，根據(jù)藥敏結(jié)果合理用藥顯得尤為重要。有資料報道，由β-酰胺類抗菌藥物頭孢他啶和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦組成的新型復(fù)方制劑頭孢他啶/阿維巴坦對CRKP具有良好的抗菌活性，可作為CRKP復(fù)雜泌尿系感染和腹腔感染治療的首選抗菌藥物[22-25]。

綜上所述，不同標(biāo)本及不同表型肺炎克雷伯菌感染特點(diǎn)和耐藥性差異較大，2015年—2021年清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院臨床分離的肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥形勢不容樂觀，CRKP對抗菌藥物耐藥嚴(yán)重，臨床應(yīng)在藥敏結(jié)果指導(dǎo)下合理選擇抗菌藥物進(jìn)行治療。此外，醫(yī)院需進(jìn)一步加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物使用的監(jiān)管，切實做好CRKP感染患者的消毒隔離措施，阻斷CRKP在病區(qū)的流行及傳播。

參 考 文 獻(xiàn)

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