伏立康唑致氯氣中毒患者肝損傷1例

摘要：目的 分析伏立康唑引起藥物性肝損傷的原因、機(jī)制及影響因素，為臨床藥物性肝損傷的診斷與治療提供參考。方法 臨床藥師充分應(yīng)用藥學(xué)專業(yè)知識，參與1例氯氣中毒后繼發(fā)真菌感染患者的治療過程。結(jié)果 臨床藥師結(jié)合用藥史及藥物作用特點，協(xié)助醫(yī)師查找和判斷急性肝損傷的原因、發(fā)病機(jī)制及治療方案，最終患者預(yù)后良好。結(jié)論 臨床藥師參與診療，對患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，可降低不良反應(yīng)的危害，提高臨床用藥的安全性。

關(guān)鍵詞：伏立康唑；肝損傷；血藥濃度；不良反應(yīng)：抗感染

中圖分類號：R978.5 " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A " " " " 文章編號：1001-8751（2024）03-0186-05

A Case Report of Hepatic Injury in a Patient with Chlorine Poisoning Caused by Voriconazole

Tian Dan-li1， " Ma Xiao-ying2， " Liu Jiang-bo1

（1 Tianjin First Central Hospital， " Tianjin " 300192; " "2 Tianjin Medical University， " Tianjin " 300052）

Abstract： Objective To analyze the causes， mechanisms and influencing factors of drug-induced liver injury caused by voriconazole， and to provide a reference for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. Methods Following chlorine gas poisoning， a patient developed a secondary fungal infection. Clinical pharmacists assisted in the patient's care. Results By combining the patient's medical history with the properties of the prescription， clinical pharmacists helped physicians diagnose， evaluate， and treat acute liver injury. Conclusion Clinical pharmacists participating in diagnosis， treatment and drug monitoring can reduce the harm of adverse reactions and improve the safety of clinical drugs.

Key words： voriconazole; " liver injury; " "blood drug concentration; " adverse reaction; " anti-infection

1 病例資料

患者，男，67歲，主因“突發(fā)呼吸困難伴咳嗽咳痰3 d”于2020年11月3日入院?；颊呒韧眢w健康，否認(rèn)曾患有冠心病、糖尿病和高血壓，否認(rèn)外傷史和輸血史，否認(rèn)藥物或食物過敏史，否認(rèn)傳染病史和遺傳病家族史。否認(rèn)吸煙史，有飲酒嗜好，飲酒40年，每日50 g，未戒酒?；颊呷朐呵? d夜間在化工廠值班時突然吸入刺激性酸性氣體氯氣，突發(fā)呼吸困難，伴雙眼及鼻咽部疼痛、惡心和腹部不適，伴咳嗽和咳痰，痰為黃痰。就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院，考慮為肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）氣體中毒，予無創(chuàng)通氣，甲潑尼龍抗炎等對癥治療。入院前2 d轉(zhuǎn)入我院急診，診斷為Ⅰ型呼吸衰竭，予莫西沙星抗感染和氨溴索化痰，患者呼吸困難和咳嗽咳痰癥狀較前好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治，收入我院呼吸科治療。

入院指標(biāo)測量：體溫：36.6 ℃，脈搏：66次/分，呼吸：16次/分，血壓：121/73 mmHg。專科檢查：呼吸運動正常，肋間隙正常，語音震顫及語音共振無減弱和增強(qiáng)，叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。胸部CT顯示兩肺感染性病變，胃內(nèi)大量潴留液。入院診斷：（1）急性肺損傷；（2）氯氣中毒；（3）肺炎；（4）Ⅰ型呼吸衰竭。

2 診療過程

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）10. 28×109/L，中性粒細(xì)胞（N） 7.52×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）73.10%，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）2.56 mg/L，降鈣素原（PCT）lt;0.05 ng/mL。生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）36.7 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）27.6 U/L，總膽紅素（TBIL）20.69 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）7.08 μmol/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）127.0 U/L，堿性磷酸酶（ALP）66.0 U/L，肌酐（CREA）69.00 μmol/L。胸部CT顯示雙肺肺炎，雙肺間質(zhì)性改變。入院后d1給予莫西沙星0.4 g qd ivgtt抗感染治療，甲潑尼龍40 mg q12 h ivgtt抗炎治療，泮托拉唑40 mg q12 h ivgtt抑制胃酸治療，多索茶堿0.2 g qd ivgtt，布地奈德2 mg聯(lián)合異丙托溴銨500 μg bid霧化吸入平喘，乙酰半胱氨酸0.3 g bid霧化吸入，氨溴索30 mg bid ivgtt化痰，腸內(nèi)營養(yǎng)500 mL bid胃管注入等治療?；颊咴V食道燒灼感，消化內(nèi)科會診建議磷酸鋁凝膠 20 g tid口服保護(hù)黏膜。入院d7痰培養(yǎng)檢出黃曲霉，肺泡灌洗液半乳甘露聚糖檢測（GM） 6.19 μg/L，加用伏立康唑200 mg q12 h靜脈滴注（首日劑量加倍）抗真菌治療。入院d9復(fù)查肝功能異常：GGT 194. 0 U/L， ALT 157.3 U/L，AST 64.9 U/L，考慮可能是伏立康唑引起的肝損傷，伏立康唑減量至160 mg q12 h，并加用雙環(huán)醇保肝治療?；颊吆粑腊Y狀好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍減量至40 mg qd ivgtt。入院d10 再次復(fù)查肝功能ALT、GTT升高，AST下降，考慮也不能排除莫西沙星引起肝損傷，停用莫西沙星，加用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g q8 h ivgtt抗感染治療。同時臨床藥師建議監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，入院d14測定伏立康唑血藥濃度，3 d后結(jié)果顯示2.2 mg/L。入院d15復(fù)查肝功能示ALT、AST指標(biāo)較前幾日明顯下降（肝功能變化見表1）。伏立康唑加量200 mg q12 h口服，甲潑尼龍減量至20 mg qd 口服，繼續(xù)給予當(dāng)前其他對癥支持及抗感染治療，患者咳嗽咳痰，咽部疼痛較前幾日明顯好轉(zhuǎn)，入院d19出院，停用對癥支持治療藥物，繼續(xù)給予伏立康唑片200mg q12h口服序貫治療。兩周后門診復(fù)查，肝功能指標(biāo)較出院時指標(biāo)明顯升高，建議停用伏立康唑，并住院測定伏立康唑血藥濃度，患者拒絕住院治療，后隨訪患者肝功能恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 患者出現(xiàn)肝損傷的原因分析

患者入院時肝功能正常，在住院過程中出現(xiàn)GGT、AST和ALT指標(biāo)升高，考慮為急性肝損傷。急性肝損傷的常見原因包括[1]：病毒性肝病、藥物肝損傷、膽道梗阻、酒精中毒、遺傳代謝性肝病和膿毒癥等。結(jié)合患者病史資料，相關(guān)檢查，可排除遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病、病毒性肝病、非酒精性脂肪性肝病及膽汁淤積性疾病?；颊哂?0年的飲酒史，每日50 g，未戒酒，近兩周內(nèi)未大量飲酒，結(jié)合入院時肝功能，可排除酒精中毒?；颊哐鲃恿W(xué)無異常，血壓正常，未診斷有血栓等血管閉塞性疾病，排除血流原因引起的肝損傷?；颊呷朐汉蠼?jīng)治療，氯氣中毒引起的呼吸道癥狀明顯減輕，未見肝臟局部感染或全身性嚴(yán)重感染，可排除膿毒癥引起的肝損害。臨床藥師考慮疾病引起肝損傷的可能性小，推測患者的肝功能異?？赡苡伤幬镆?。

目前，藥物性肝損害暫無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于排他性診斷?；颊咧委熯^程中確認(rèn)存在肝損害，根據(jù)以上鑒別，排除其他原因，診斷為藥物性肝損害，并通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。布地奈德、多索茶堿、異丙托溴銨、乙酰半胱氨酸、氨溴索、泮托拉唑、磷酸鋁凝膠和腸內(nèi)營養(yǎng)這些藥物患者自入院后一直在使用，且肝損害出現(xiàn)后既未停用也未改變劑量。出院后再次轉(zhuǎn)氨酶升高期間并沒有再次使用，可排除這些藥物導(dǎo)致的肝損傷。除了上述藥物，患者入院至肝損傷發(fā)生期間還使用了甲潑尼龍和莫西沙星。文獻(xiàn)報道甲潑尼龍引起肝損傷案例較少，基本發(fā)生在進(jìn)行沖擊治療時[2-4]。藥品說明書提示，甲潑尼龍引起肝酶升高的不良反應(yīng)頻率未知。患者入院后一直使用甲潑尼龍，肝損傷后減少劑量繼續(xù)使用，轉(zhuǎn)氨酶降低，出院后停用，但轉(zhuǎn)氨酶再次升高，可排除甲潑尼龍所致的肝損害。莫西沙星說明書中提示，肝功能異常不常見，莫西沙星導(dǎo)致的肝功能損傷發(fā)生率為0.24%[5]，而在2019年一項莫西沙星的多中心自動監(jiān)測研究顯示，莫西沙星相關(guān)肝損害發(fā)生率3.88%[6]。在本案例中，肝酶第一次升高時，臨床藥師考慮不能排除莫西沙星導(dǎo)致的藥物性肝損，建議醫(yī)師停用莫西沙星，患者AST和ALT逐漸下降基本恢復(fù)正常，出院后未再予莫西沙星治療，但后來門診復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝酶再次升高，可以排除莫西沙星引起肝損害?；颊咄瑫r在用的藥物還有伏立康唑，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，伏立康唑是抗感染藥物引起藥物性肝損傷發(fā)生率排序前十的藥物之一[7]。國外報道顯示應(yīng)用伏立康唑的患者，其中6%的患者可能出現(xiàn)肝毒性，肝毒性多發(fā)生在用藥10 d左右[8]，國內(nèi)也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑引起的不良反應(yīng)85.71%發(fā)生在用藥7 d內(nèi)[9]。其說明書中也注明肝功能檢查異常很常見（≥1/10）。該患者初始給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的伏立康唑治療2 d，出現(xiàn)肝功能異常，將伏立康唑減量后轉(zhuǎn)氨酶逐漸恢復(fù)正常。后考慮抗感染療效欠佳，伏立康唑加量至200 mg q12 h?；颊咴俅纬霈F(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，推斷患者是伏立康唑引起的藥源性肝損傷。根據(jù)藥物性肝損傷診治指南[1]推薦，使用藥物性肝損傷因果關(guān)系評估量表（RUCAM）確定伏立康唑與肝損傷的相關(guān)程度，該患者得分為8分，即該患者的藥物性肝損傷（DILI）很可能是伏立康唑引起的。

3.2 該患者藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制

藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制往往是多種機(jī)制相互作用的結(jié)果，通常包括藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)型肝毒性[1]。目前，三唑類抗真菌藥物（伏立康唑和氟康唑等）的肝毒性機(jī)制尚不完全清楚，已報道的機(jī)制包括氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝異常和膽汁淤積等[10-13]。其中，伏立康唑引起肝損害的機(jī)制與氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。Wu等[10]通過代謝組學(xué)研究，探討了伏立康唑產(chǎn)生肝損傷的機(jī)制，結(jié)果表明與氧化應(yīng)激有關(guān)的代謝產(chǎn)物發(fā)生了改變，提示伏立康唑誘導(dǎo)的肝毒性可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。之后Wu等[14]利用人類血漿樣本再次通過代謝組學(xué)方法研究伏立康唑誘導(dǎo)的肝毒性的機(jī)制，結(jié)果也顯示，伏立康唑誘導(dǎo)的肝毒性與氧化應(yīng)激相關(guān)。由此可見，氧化應(yīng)激是伏立康唑發(fā)生藥物性肝損傷的重要機(jī)制之一。

此外，伏立康唑引起肝毒性也可能與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。脂質(zhì)代謝異常主要與肝臟細(xì)胞線粒體功能障礙有關(guān)。一方面，藥物可能會直接導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常；另一方面，當(dāng)藥物產(chǎn)生的肝毒性使脂質(zhì)代謝過程受到抑制時，也會影響線粒體功能，并進(jìn)一步加重肝損傷[15]。Chen等[13]針對伏立康唑引起肝毒性機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠給予伏立康唑后，肝臟脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致脂肪酸蓄積，從而導(dǎo)致肝損傷。

3.3 伏立康唑致肝損傷的影響因素

3.3.1 藥物濃度

通常情況下，藥物濃度過高易導(dǎo)致藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，增加發(fā)生肝毒性的風(fēng)險[15]。伏立康唑血藥谷濃度與肝毒性發(fā)生率顯著相關(guān)[16]。在有效濃度范圍內(nèi)伏立康唑存在肝毒性的風(fēng)險，當(dāng)血藥濃度超過3 mg/L時，肝毒性隨藥物谷濃度升高而增加[16]。本例患者給予伏立康唑160 mg靜脈滴注、q12 h時，測得血藥濃度為2.2 mg/L。加量至伏立康唑200 mg靜脈滴注、q12 h時，伏立康唑血藥濃度會增加，肝毒性發(fā)生率也會增加。

3.3.2 藥物基因多態(tài)性

代謝酶的基因多態(tài)性通過調(diào)節(jié)對應(yīng)代謝酶的活性，影響藥物的代謝和血藥濃度，可能與藥物性肝損傷相關(guān)[15]。伏立康唑主要通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4代謝，其中CYP2C19起重要作用。但CYP2C19基因多態(tài)性對于伏立康唑有效性和安全性的影響，目前尚存在爭議。有證據(jù)表明，CYP2C19基因多態(tài)性能顯著影響血藥谷濃度及健康受試者的血藥峰濃度和藥物—時間曲線下面積（AUC）[16]。CYP2C19表型為超快代謝的患者體內(nèi)伏立康唑谷濃度明顯低于其他基因型患者[17]。但也有研究認(rèn)為伏立康唑引起的肝損傷與CYP2C19基因多態(tài)性之間無顯著相關(guān)性[18]。對于伏立康唑引起的肝損害是否與患者的CYP2C19基因型有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

3.3.3 藥物相互作用

藥物之間的相互作用會導(dǎo)致藥代動力學(xué)與藥效學(xué)的改變。理論上，CYP450酶誘導(dǎo)劑和抑制劑均可以影響伏立康唑的藥代動力學(xué)。然而，僅有少量藥物相互作用為人體研究所證實[16]。依據(jù)對伏立康唑的影響程度，將CYP450 酶誘導(dǎo)劑和抑制劑分為3個等級。該患者在應(yīng)用伏立康唑的過程中，可能會發(fā)生相互作用的藥物有泮托拉唑和甲潑尼龍，需要密切監(jiān)測伏立康唑有效性和安全性。肝功能的異常可能與相互作用作用有一定關(guān)系，但泮托拉唑是所有質(zhì)子泵抑制劑中相互作用最少的，且測定伏立康唑濃度在正常范圍。

3.3.4 年齡

通常藥物性肝損傷發(fā)病率會隨著年齡的增長而增加，年齡是影響抗菌藥物肝損傷的重要因素之一[15，19]。研究發(fā)現(xiàn)，老年患者在應(yīng)用三唑類抗真菌藥物時確實更易發(fā)生肝損害[20]。Gong等[21]研究表明，老年患者在應(yīng)用伏立康唑等藥物時，應(yīng)逐漸增加劑量，密切監(jiān)測，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。該患者67歲，年齡偏大，發(fā)生藥物肝損傷的風(fēng)險更大。

3.3.5 肝腎功能不全

肝功能不全患者肝藥酶活性降低，伏立康唑清除延遲。一項肝功能不全患者應(yīng)用伏立康唑的研究發(fā)現(xiàn)[22]，69%的患者應(yīng)用該藥后出現(xiàn)了肝功能的變化，部分患者出現(xiàn)黃疸和發(fā)燒等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，輕中度肝功能不全患者在使用伏立康唑時，需減少劑量，結(jié)合患者情況密切監(jiān)測。對嚴(yán)重肝功能不全患者，不建議首選伏立康唑。

3.3.6 肝臟炎癥

肝臟炎癥狀態(tài)下，肝細(xì)胞對免疫細(xì)胞釋放的毒性細(xì)胞因子更為敏感，更易失活[15]。有研究[23]檢測伏立康唑和伏立康唑-N-氧化物的濃度發(fā)現(xiàn)，炎癥狀態(tài)下，伏立康唑代謝率降低，谷濃度增加。提示炎癥可能影響伏立康唑的代謝，或增加肝細(xì)胞對伏立康唑的敏感性而導(dǎo)致肝損傷，但影響的具體機(jī)制還待深入研究。

3.4 患者藥物性肝損傷的分型和藥物治療

根據(jù)藥物性肝損傷診治指南[1]對于藥物性肝損傷基于受損靶細(xì)胞類型的分類采用的判斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者ALT≥3ULN（參考值上限的3倍），且R=6.32≥5，屬于肝細(xì)胞型藥物性肝損傷、ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBIL＜2.5ULN，判定為藥物性肝損傷1級。該患者的診斷為：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，Roussel Uclaf 因果關(guān)系評價（RUCAM 10分（極可能），嚴(yán)重程度1級。指南[1]推薦治療意見：及時停用可疑的肝損害藥物，輕中度肝細(xì)胞損傷型和混合型藥物性肝損傷，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑，較輕者可試用水飛薊素，不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用。該患者出現(xiàn)肝損害，加用雙環(huán)醇保肝，治療7 d后復(fù)查肝功能明顯好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)給予伏立康唑片200 mg q12 h口服序貫治療，兩周后門診復(fù)查，肝功能較前明顯升高，建議住院監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，患者拒絕住院治療，停用伏立康唑。

4 小結(jié)

抗菌藥物是引起藥物性肝損傷的常見原因之一，其中，伏立康唑表現(xiàn)出非線性藥代動力學(xué)特征，肝毒性與血清濃度高相關(guān)，血藥濃度＞5 mg/L的亞洲患者擁有更高的肝毒性發(fā)生率。但本案例患者在血藥濃度正常時亦發(fā)生肝損傷。提示臨床使用伏立康唑時，不僅需要關(guān)注伏立康唑血藥濃度升高導(dǎo)致的肝損害，當(dāng)血藥濃度正常時，亦不能排除伏立康唑?qū)Ω喂δ艿挠绊憽Ｍㄟ^該病例，體會到藥物性肝損傷大多數(shù)臨床表現(xiàn)隱匿，應(yīng)引起高度警惕。有研究發(fā)現(xiàn)，借助網(wǎng)絡(luò)毒理分析方法建立的藥物性肝損傷預(yù)測模型能較好地預(yù)測抗菌藥物肝毒性，未來或許可以通過提前檢測等位基因位點預(yù)防藥物性肝損傷發(fā)生[19，24]。臨床藥師應(yīng)更加重視藥物性肝損傷的預(yù)防和治療，通過發(fā)揮專業(yè)特長，善于將藥學(xué)知識應(yīng)用到臨床，在尋找肝損傷發(fā)病規(guī)律的同時，注重個體化用藥分析，協(xié)助醫(yī)師積極排查藥物導(dǎo)致的肝損傷，同時對患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，盡可能地降低不良反應(yīng)的危害，確保臨床用藥安全有效。

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