3,4,5-三羥基苯甲酸在有機(jī)合成中的應(yīng)用研究進(jìn)展

龍德清，唐傳球

（漢江師范學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 十堰 442000）

3,4,5 -三羥基苯甲酸又名沒(méi)食子酸或五倍子酸、棓酸，熔點(diǎn)220 ℃，白色或淺褐色針狀結(jié)晶或粉末，可溶于水、乙醇、乙醚、丙酮和甘油，不溶于苯、石油醚、三氯甲烷[1]。其廣泛存在于五倍子、掌葉大黃、大葉桉、山茱萸等植物中，是一種天然的多酚類化合物[2]，主要從五倍子中分離得到，作為一種重要的中藥原料，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種功能[3-4]，在食品、醫(yī)藥、生物、農(nóng)業(yè)、化工等方面都有廣泛的應(yīng)用[5]。

由于3,4,5-三羥基苯甲酸分子中同時(shí)含有3個(gè)羥基和1個(gè)羧基這兩類活性官能團(tuán)，即有多個(gè)反應(yīng)活性位點(diǎn)，能夠發(fā)生醚化、氧化、還原、胺化及雜環(huán)化等反應(yīng)，因此以3,4,5-三羥基苯甲酸為原料可以合成種類繁多的3,4,5-三羥基苯甲酸的化合物，僅3,4,5-三羥基苯甲酸的甲基化衍生物就有很多種類，如3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯及3,4,5-三甲氧基的苯甲酰肼、苯甲醛、苯甲酰氯、苯甲酰胺等[6]。研究表明，3,4,5-三羥基苯甲酸及其衍生物具不同的生物生理活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、生物及染料等精細(xì)化工品，具有重要的研究與開(kāi)發(fā)利用價(jià)值[7]，因此大力研究3,4,5-三羥基苯甲酸在有機(jī)合成中的應(yīng)用具有重要意義。

1 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的醚及酯類化合物

3,4,5 -三羥基苯甲酸1的分子中同時(shí)含有活潑的3個(gè)酚羥基和1個(gè)羧基，可以合成多種醚、酰氯及酯類化合物。第一，先醚化后酯化，即先在酚羥基部分進(jìn)行醚化生成3,4,5-三烴氧基苯甲酸（2），然后在羧基部分進(jìn)行酯化合成3,4,5-三烴氧基苯甲酸烷基酯（5）；第二，先酯化后醚化，即先在羧基部分進(jìn)行酯化生成3,4,5-三羥基苯甲酸酯（4），然后在酚羥基部分進(jìn)行醚化也能合成5；第三，同時(shí)醚化和酯化，即酚羥基部分的醚化和羧基部分的酯化同時(shí)進(jìn)行，可直接合成化合物5。若將2與亞氯酰氯反應(yīng)生成3,4,5-三烴氧基苯甲酰氯（3），3與酚類物質(zhì)發(fā)生酰氯的酚解反應(yīng)還能夠合成不同于5的3,4,5-三烴氧基苯甲酸芳基酯（6），見(jiàn)圖 1。

圖1 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的醚及酯類化合物

由于苯環(huán)上的3個(gè)酚羥基鄰近相連而明顯存在著空間位阻效應(yīng)，化合物1或化合物4在堿性條件下變成酚鈉，同時(shí)與3分子的烷基化試劑（鹵代烴或硫酸酯）發(fā)生親核取代反應(yīng)（類似于Williamson合成法）還是有一定困難的，因此，應(yīng)盡可能選擇比較活潑或者烴基較小的烷基化試劑才能進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)烷基化試劑為RX時(shí)，應(yīng)選擇10RX（R 為Me、Et、n-Pr等），以利于進(jìn)行SN2反應(yīng)，也可以選擇ArCH2X或RCH2=CHCH2X型鹵代烴，這樣有利于進(jìn)行SN1反應(yīng)。龍德清[8]等將3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯和芐基溴放在碳酸鉀的丙酮中回流反應(yīng)8 h，得到了3,4,5-三芐氧基苯甲酸甲酯（7），其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2。

圖2 3,4,5-三芐氧基苯甲酸甲酯和3,4,5-三甲氧基苯甲酸

當(dāng)烷基化試劑為R2SO4時(shí)，R應(yīng)為Me或Et，這樣有利于酚氧負(fù)離子的進(jìn)攻。李德江[9]等將化合物1和(CH3)2SO4放在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)制得3,4,5-三甲氧基苯甲酸（8），8和亞硫酰氯、苯混合攪拌，反應(yīng)5 h合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯（9），再加入三乙胺和各種酚類物質(zhì)（ArOH）進(jìn)行酰氯的酚解反應(yīng)合成了8個(gè)3,4,5-三甲氧基苯甲酸芳基酯（10），其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3。

圖3 3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯和3,4,5-三甲氧基苯甲酸芳基酯

化合物4是一系列化合物，隨著R的不同分為不同的酯，在這方面研究得比較深入、成熟，品種較多（R為 Me、Et、n-Pr、n-Bu等）[10]，李德江[11]等將一定配比的沒(méi)食子酸、正丙醇和SO42-/TiO2固體超強(qiáng)酸一起加熱回流、分水，通過(guò)反應(yīng)得到?jīng)]食子酸丙酯（11，簡(jiǎn)稱PG）；徐明全[12]用三相相轉(zhuǎn)移催化法合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯（12），其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4。

圖4 沒(méi)食子酸丙酯和3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯

在弱酸強(qiáng)堿鹽、化合物1大大過(guò)量的情況下，化合物1分子中的酚羥基可以變成酚氧負(fù)離子ArO-，羧基可以變成羧酸根負(fù)離子ArCOO-，均為親核試劑，都能與鹵代烴RX發(fā)生親核取代反應(yīng)，可一步合成化合物（5）。何強(qiáng)[13]等以沒(méi)食子酸、芐基氯和碳酸鉀為原材料，用氮?dú)獗Ｗo(hù)、二甲亞砜作溶劑，140 ℃保溫7 h合成了三芐基沒(méi)食子酸芐酯（13）；AOUF[14]等將化合物1和溴丙烯放在碳酸鉀的DMF中反應(yīng)48 h，合成了三烯丙氧基苯甲酸烯丙酯（14），其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖5。

圖5 三芐基沒(méi)食子酸芐酯和三烯丙氧基苯甲酸烯丙酯

此外，化合物1的酚羥基部分也可以進(jìn)行酯化反應(yīng)，但由于一般情況下酚不易和羧酸發(fā)生酯化反應(yīng)生成相應(yīng)的酯，因此應(yīng)該選擇比羧酸更活潑的?；噭┤珲Ｂ然蛩狒拍馨l(fā)生酚解反應(yīng)合成酯，例如，Nomura等[15]將化合物1與乙酸酐反應(yīng)合成3,4,5-三乙酯基苯甲酸（15），再加入亞氯酰氯進(jìn)行反應(yīng)則得到了另一種活潑中間體3,4,5-三乙酯基苯甲酰氯（16），其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖6，具有重要的有機(jī)合成價(jià)值。

圖6 3,4,5-三乙酯基苯甲酸和3,4,5-三乙酯基苯甲酰氯

2 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的酰腙及雜環(huán)類化合物

化合物5能夠發(fā)生與普通羧酸酯同樣的化學(xué)反應(yīng)，其中比較重要的是與水合肼發(fā)生胺（肼）解反應(yīng)，生成3,4,5-三烴氧基苯甲酰肼（20），由化合物20可以合成連有3,4,5-三烴氧基結(jié)構(gòu)的酰腙類化合物（21）、1,3,4-噻二唑類化合物（17、18）、1,3,4-噁唑啉類化合物（19）及1,3,4-噁二唑類化合物（22、23、24），見(jiàn)圖7。

圖7 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的酰腙及雜環(huán)類化合物

李黔柱[16]在化合物5（R、R’為 —CH3）中加入甲醇和水合肼，回流反應(yīng)5 h得3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼中間體，將此中間體與取代苯甲醛、無(wú)水乙醇一起回流，合成了15個(gè)3,4,5-三甲氧基苯甲酰腙類化合物（25），化合物25與乙酸酐加熱回流反應(yīng)2 h，合成了15個(gè)3-乙?；?2-取代芳基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑啉類化合物（26），其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖8。

圖8 3,4,5-三甲氧基苯甲酰腙類化合物和3-乙?；?2-取代芳基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑啉類化合物

陳江[17]等將化合物25溶解在熱乙醇中，加入氯胺T，回流反應(yīng)4 h合成了10個(gè)2-芳基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑類化合物（27）。宋寶安[18]等將3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼、甲醇、氫氧化鉀溶解后，滴加二硫化碳，回流反應(yīng)2 h生成N-(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰基二硫代甲酸鉀，加入濃硫酸低溫下反應(yīng)得2-巰基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑，再加入氫氧化鈉溶液和R’X，反應(yīng)4 h合成了6個(gè)2-取代硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑類化合物（28），其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖9。

圖9 2-芳基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑和2-取代硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑類化合物

薛偉[19]等在反應(yīng)瓶中加入2-溴-1-(2,3,4-三甲氧基)苯乙酮、2-巰基-5-(3,4,5-三甲氧基)-1,3,4-噻二唑、丙酮和吡啶，冰浴冷卻下滴加三乙胺，反應(yīng)9～10 h合成了2-[5-(3,4,5-三甲氧基苯)-1,3,4-噻二唑-2-基硫代]-1-(2,3,4-三甲氧基苯)乙酮（29）。龍德清[20]等在3,4,5-三芐氧基苯甲酸甲酯中加入甲醇和水合肼，回流反應(yīng)6 h得3,4,5-三芐氧基苯甲酰肼中間體，將此中間體與二硫化碳、乙醇加熱，滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，回流反應(yīng)7 h得2-(3,4,5-三芐氧基苯基)-5-巰基-1,3,4-噁二唑，再加入氫氧化鈉和R’X的甲醇溶液，合成了9個(gè)2-(3,4,5-三芐氧基苯基)-5-取代硫醚-1,3,4-噁二唑類化合物（30），其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖10。

圖10 2-[5-(3,4,5-三甲氧基苯)-1,3,4-噻二唑-2-基硫代]-1-(2,3,4-三甲氧基苯)乙酮和2-(3,4,5-三芐氧基苯基)-5-取代硫醚-1,3,4-噁二唑類化合物

3 合成3,4,5-三羥基苯甲酸的其他類化合物

在活性抑制劑和催化劑存在下通入氫氣，化合物3被還原成3,4,5-三烴氧基苯甲醛，然后在乙醇中用NaBH4還原則能合成相應(yīng)的苯甲醇。在適量堿（如氫氧化鈉或吡啶）存在下化合物3同胺發(fā)生酰氯的胺解反應(yīng)，可以合成3,4,5-三烴氧基苯甲酰胺類化合物。在三乙胺、二氯甲烷中將3,4,5-三芐氧基苯甲酸與氯甲酸乙酯反應(yīng)能合成3,4,5-三芐氧基苯甲酸和乙氧基甲酸的混合酸酐[21]；若選取乳酸菌通過(guò)微生物法催化沒(méi)食子酸脫羧則能生產(chǎn)焦性沒(méi)食子酸[22]，即1,2,3-苯三酚，或者直接加熱進(jìn)行脫羧也能合成；在乙醚中用氧化銀氧化化合物1能夠得到3,4,5-三羥基苯甲酸的鄰苯醌化合物。

4 結(jié)束語(yǔ)

從3,4,5-三羥基苯甲酸出發(fā)可以合成其醚、酯、酰氯、酰肼、酰腙、酰胺及雜環(huán)等化合物，這些物質(zhì)大多數(shù)具有生物生理活性，有的是性能優(yōu)良的抗氧化劑，有的是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、功能高分子材料等物質(zhì)的原料或重要合成中間體。根據(jù)原子經(jīng)濟(jì)性要求，合成出專一性強(qiáng)、高效低毒、綠色環(huán)保的物質(zhì)是未來(lái)科技工作者研究的重點(diǎn)和方向，開(kāi)展3,4,5-三羥基苯甲酸在有機(jī)合成中的應(yīng)用研究對(duì)人們的身體健康和工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)都具有重要意義。