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    UPLC-MS法測(cè)定磷酸西格列汀中的2種磷酸酯雜質(zhì)的含量

    2023-12-18 06:25:28朱紅茹王廣祁王健王芳姜斌
    遼寧化工 2023年11期
    關(guān)鍵詞:西格列汀甲酸

    朱紅茹,王廣祁,2*,王健,3,王芳,姜斌

    (1.通化東寶藥業(yè)股份有限公司,吉林 通化 134123;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110016;3.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110016;4.山東匯智藥物研究有限公司,山東 濟(jì)南 250101)

    藥品在生產(chǎn)的過(guò)程中,由于工藝條件、環(huán)境溫度、生產(chǎn)設(shè)備的多種影響,往往可能產(chǎn)生雜質(zhì),雜質(zhì)的存在對(duì)患者更是“有害無(wú)益”。其中具有潛在致癌性的雜質(zhì),又被稱為“基因毒性雜質(zhì)”,由于其對(duì)患者本身的安全的重大影響,目前日益成為藥學(xué)質(zhì)量研究與控制的重點(diǎn)。

    磷酸西格列汀是一種新型的降血糖藥物,其原研為美國(guó)默沙東公司。該產(chǎn)品自2006年于美國(guó)上市以來(lái),由于其療效顯著、不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)點(diǎn),迅速替代了原有的口服降糖藥,根據(jù)2020年默沙東公司財(cái)報(bào)顯示,該產(chǎn)品全球銷售額已達(dá)33.06億美元,是目前全球銷量最高的口服降糖藥。

    在磷酸西格列汀原料藥生產(chǎn)過(guò)程中常常會(huì)用到有機(jī)溶劑甲醇及異丙醇,磷酸在加熱條件下可能與上述兩種醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到磷酸三甲酯(TMP)和磷酸三異丙基酯(TIP),而上述兩種物質(zhì)均存在典型的遺傳毒性致癌性物質(zhì)的警示結(jié)構(gòu)[1]:烷基或苯基磷酸酯化學(xué)基團(tuán)。磷酸西格列汀需患者長(zhǎng)期服藥,且每天的推薦劑量為100 mg,因此,若TMP和TIP存在于磷酸西格列汀中,必將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量及患者的身體安全造成極大的影響。

    目前,國(guó)內(nèi)外的藥典及科研文獻(xiàn)對(duì)于上述兩種基因毒性雜質(zhì)均缺乏相關(guān)的報(bào)道,本研究擬開(kāi)發(fā)一種全新的UPLC-MS法(超高效液相色譜法串聯(lián)質(zhì)譜法),用于對(duì)磷酸西格列汀中的TMP和TIP進(jìn)行檢測(cè),對(duì)其進(jìn)行了方法開(kāi)發(fā)及方法學(xué)驗(yàn)證。

    1 儀器與材料

    超高效液相色譜儀,配有自動(dòng)進(jìn)樣器和柱溫箱,美國(guó)Waters;QDa質(zhì)譜檢測(cè)器[電噴霧離子源(ESI),美國(guó) Waters;QUINTIX125D-1CN型電子天平,德國(guó)Sartorius;KQ600DE型超聲波清洗機(jī),昆山舒美超聲儀器有限公司。

    磷酸三甲酯(TMP),相對(duì)分子質(zhì)量140.07,批號(hào)K1915060,CAS 512-56-1,純度為99.317%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司;磷酸三異丙基酯(TIP),相對(duì)分子質(zhì)量224.23,批號(hào)BCCB9469,CAS 513-02-0,純度為96.1%,西格瑪奧德里奇(上海)貿(mào)易有限公司;磷酸西格列汀,批號(hào)160501,通化東寶藥業(yè)股份有限公司;乙腈,色譜純,美國(guó)ASTOON;甲酸,色譜純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;純凈水,杭州娃哈哈股份有限公司。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 儀器條件

    色譜檢測(cè)條件:Waters Acquity UPLC BEH C18色譜柱,流動(dòng)相A為0.01%甲酸水溶液,流動(dòng)相B為乙腈,梯度洗脫見(jiàn)表1。流速為0.4 mL·min-1,進(jìn)樣量為5 μL。

    表1 梯度洗脫程序

    表2 回收率試驗(yàn)結(jié)果

    質(zhì)譜檢測(cè)條件:電噴霧離子源正離子(ESI+),錐孔電壓23 V。TMP和TIP采用SIR模式檢測(cè),TMP質(zhì)荷比為m/z=141.07,TIP質(zhì)荷比為m/z=225.23,保留時(shí)間分別為2.104 min 和6.490 min。

    2.2 對(duì)照品溶液的配制

    精密稱取TMP和TIP對(duì)照品各適量,用乙腈溶解并稀釋制成0.15 mg·mL-1的TMP貯備液和TIP貯備液;再精密移取TMP、TIP貯備液各適量,用0.01%甲酸-乙腈(98∶2)稀釋制成0.15 μg·mL-1的混合對(duì)照品溶液。

    2.3 供試品溶液的配制

    精密稱取磷酸西格列?。ㄅ?hào)160501)適量,用0.01%甲酸-乙腈(98∶2)溶解并稀釋至制成10 mg·mL-1的溶液,搖勻,即得供試品溶液。

    2.4 專屬性

    TMP系統(tǒng)適應(yīng)性色譜圖如圖1所示,TIP系統(tǒng)適應(yīng)性色譜圖如圖2所示。空白溶劑及樣品均對(duì)TMP和TIP檢測(cè)無(wú)干擾。

    圖1 TMP系統(tǒng)適應(yīng)性色譜圖

    圖2 TIP系統(tǒng)適應(yīng)性色譜圖

    2.5 線性

    本研究采用外標(biāo)法,分別配制質(zhì)量濃度在0.030~0.300 μg·mL-1之間的兩種磷酸酯混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo),按最小二乘法進(jìn)行線性回歸,計(jì)算得到回歸方程。

    TMP線性方程為y=8 810 489.24x-3 025.62,相關(guān)系數(shù)r為0.999;TIP線性方程為y=931 789.107 0x+509.33,相關(guān)系數(shù)r為0.997。結(jié)果表明TMP和TIP均在0.030~0.300 μg·mL-1范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。

    2.6 儀器精密度

    取“2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液,重復(fù)進(jìn)樣6針,計(jì)算結(jié)果。TMP和TIP保留時(shí)間RSD均小于1.0%,峰面積RSD值分別為2.84%、2.53%,證明采用液相質(zhì)譜法進(jìn)行檢測(cè),其儀器精密度良好。

    2.7 定量限及檢測(cè)限

    取混合對(duì)照品溶液稀釋至相應(yīng)的質(zhì)量濃度,根據(jù)信噪比10∶1為定量限,信噪比3∶1為檢測(cè)限,TMP定量限為0.015 μg·mL-1,TIP定量限為0.031 μg·mL-1,均未大于限度質(zhì)量濃度的五分之一;TMP檢測(cè)限為0.007 4 μg·mL-1,TIP檢測(cè)限為0.007 8 μg·mL-1,均小于限度質(zhì)量濃度的十分之一,保證了樣品在微量檢測(cè)的定量與定性靈敏度。

    2.8 回收率

    精密稱取TMP和TIP配制成高中低3個(gè)質(zhì)量濃度的回收率溶液,每個(gè)質(zhì)量濃度平行配制3份,按外標(biāo)法計(jì)算TMP和TIP的平均回收率及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD),結(jié)果詳見(jiàn)表3。TMP的回收率為98.5%,RSD值為2.85%;TIP的回收率為95.8%,RSD值為10.07%。本方法具有良好的準(zhǔn)確性。

    表3 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

    2.9 穩(wěn)定性

    取混合對(duì)照品溶液以及供試品溶液,分別于0、3、5、8 h進(jìn)樣,計(jì)算結(jié)果詳見(jiàn)表3。室溫放置8 h,混合對(duì)照品溶液中TMP和TIP峰面積RSD值均小于5.0%,供試品溶液中均未檢出TMP,檢出TIP數(shù)量微小且基本保持一致,溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.10 重復(fù)性

    取同一批次磷酸西格列汀(批號(hào)160501),重復(fù)配制6份供試品溶液,進(jìn)樣測(cè)定,結(jié)果詳見(jiàn)表4。

    表4 重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

    由表4可以看出,6份供試品溶液均未檢出TMP,檢出微量TIP,含量基本一致,重復(fù)性良好。

    3 討論

    3.1 基因毒性雜質(zhì)的限度

    根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)頒布的指導(dǎo)原則《ICH guideline M7》所述,應(yīng)根據(jù)毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)確定基因毒性雜質(zhì)的限度[2],本研究擬采用指導(dǎo)原則中所規(guī)定的最低雜質(zhì)限度,即每天1.5 μg進(jìn)行控制,折算出磷酸西格列汀中TMP和TIP的控制限度應(yīng)為0.001 5%,此時(shí)患者一生(70歲)的致癌風(fēng)險(xiǎn)約增加十萬(wàn)分之一,被認(rèn)為是患癌風(fēng)險(xiǎn)的微小增加,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可被接受。

    3.2 方法的制定

    目前對(duì)于有機(jī)磷酸酯的雜質(zhì)檢測(cè)方法有一些報(bào)道,其中包括氣相色譜法[3-4]、氣相色譜-質(zhì)譜法[5-6]、以及液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法[7-8]。但上述方法存在響應(yīng)值低、抗干擾弱[9]、運(yùn)行時(shí)間較長(zhǎng)等問(wèn)題。在實(shí)際的方法開(kāi)發(fā)過(guò)程中,也針對(duì)兩者的沸點(diǎn)(TMP沸點(diǎn)為197 ℃,TIP沸點(diǎn)為224 ℃)用氣相色譜法進(jìn)行了預(yù)實(shí)驗(yàn),但此方法有雜質(zhì)峰干擾、響應(yīng)值較低的缺點(diǎn),很難滿足微量檢測(cè)的要求。而UPLC作為新一代的色譜技術(shù),較一般的HPLC有著運(yùn)行時(shí)間短、操作簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn),MS較之其他檢測(cè)器有著抗干擾能力強(qiáng)、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn),將上述兩種方法串聯(lián),作為磷酸西格列汀中測(cè)定磷酸酯雜質(zhì)的方法,也為藥品中基因毒性雜質(zhì)的研究提供了一個(gè)新思路。

    3.3 超高效液相色譜條件的優(yōu)化

    通常,對(duì)于[M+H]+正離子在酸性條件下響應(yīng)值可提高,本實(shí)驗(yàn)采用ESI+模式[10],分別用甲醇-0.2%甲酸水溶液、甲醇-0.01%甲酸水溶液、乙腈-0.01%甲酸水溶液作為流動(dòng)相,對(duì)TMP和TIP的分離效果及檢測(cè)情況進(jìn)行比較。結(jié)果表明,高濃度的甲酸對(duì)目標(biāo)物的響應(yīng)值并未有明顯提高,且甲醇-0.01%甲酸水溶液作為流動(dòng)相時(shí)目標(biāo)峰TIP的質(zhì)譜響應(yīng)雖更好,但受到空白溶劑峰的干擾,因此,選擇乙腈-0.01%甲酸水溶液作為流動(dòng)相。

    3.4 質(zhì)譜條件的優(yōu)化

    TMP、TIP相對(duì)分子質(zhì)量分別為140.07、224.23。采用Scan模式,對(duì)TMP、TIP進(jìn)行m/z=50~600掃描。在線監(jiān)測(cè)圖譜,初步確定TMP質(zhì)荷比為158.22(加NH4+);TIP質(zhì)荷比為247.17(加Na+);采用SIR模式,TMP在m/z=158.22無(wú)法確定出峰位置,TIP在m/z=247.17受空白溶劑干擾。

    在SIR模式下,調(diào)整質(zhì)荷比為m/z=141.07(加H+)、m/z=225.23(加H+),TMP、TIP保留時(shí)間分別為2.104 min和6.490 min,峰形良好且不受空白溶劑干擾。確定質(zhì)荷比后在30 V錐孔電壓條件下,進(jìn)行回收率考察,由于此條件下TIP響應(yīng)較小,回收率RSD值偏大,調(diào)整錐孔電壓提高TIP響應(yīng)值,最終確定錐孔電壓為23 V。

    由UPLC色譜圖確定主峰保留時(shí)間為5.6 min,為避免主峰濃度過(guò)大污染質(zhì)譜儀,采用轉(zhuǎn)化閥切斷2.5~6.2 min信號(hào)。

    3.5 耐用性

    當(dāng)柱溫為38~42℃,流速為0.38~0.42 mL·min-1,TMP和TIP峰形均無(wú)明顯變化。磷酸西格列汀樣品中均為檢出TMP,檢出TIP含量與正常條件含量檢測(cè)結(jié)果差異不大,說(shuō)明此方法耐用性良好。

    4 結(jié) 論

    本文建立的UPLC-MS法對(duì)磷酸西格列汀中2種磷酸酯雜質(zhì)的含量檢測(cè)方法嚴(yán)格按照國(guó)內(nèi)方法學(xué)驗(yàn)證法規(guī)要求進(jìn)行,該方法具有良好的專屬性、準(zhǔn)確性、耐用性等,可用于磷酸西格列汀中TMP和TIP的定量分析,為磷酸西格列汀的質(zhì)量研究提供了重要的研究基礎(chǔ)。

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