信迪利單抗聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌患者預后的影響分析

王志偉，朱倩倩，李夢亞，蘇培培，侯欣，段昱光，郭少聰

2020 年美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)結果顯示，全球肺癌死亡人數(shù)約為180 萬，肺癌仍是癌癥患者死亡的最主要原因［1］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌在臨床上最常見的疾病分型，在肺癌中占比高達85.0%，且超過3 成以上的肺癌患者被確診時已進展為局部晚期，且該部分肺癌患者常規(guī)臨床治療效果欠佳，預后較差［2-4］。信迪利單抗是以程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）為目標靶點的免疫抑制類藥物，是新型抗腫瘤藥物。臨床研究表明其對晚期NSCLC 患者的治療效果較理想［5-6］。但目前臨床上關于信迪利單抗聯(lián)合化療對晚期NSCLC 患者預后影響的分析報道較少?；诖?，本研究通過選取2017 年1 月～2019 年4 月期間某院腫瘤內科收治的70 例晚期NSCLC 患者進行分析，旨在探討信迪利單抗聯(lián)合化療對晚期NSCLC 患者臨床療效及預后水平的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月～2019 年4 月該院腫瘤內科收治的70 例晚期NSCLC 患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組35例。對照組：男性23 例，女性12 例；年齡42～72歲，平均年齡（55.16±9.83）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）15.8～24.5kg/m2，平均BMI（20.47±2.56）kg/m2。觀察組：男性20 例，女性15 例；年齡38～71歲，平均年齡（53.22±8.90）；BMI 15.5～24.5kg/m2， 平均BMI（20.81±2.49）kg/m2。兩組患者年齡、性別比例、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）等一般資料比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者晚期NSCLC 患者一般資料比較 n=35，±s，n（%）

表1 兩組患者晚期NSCLC 患者一般資料比較 n=35，±s，n（%）

BMI：體重指數(shù)

組別年齡（歲）性別BMI（kg/m2）男性（例）女性（例）對照組55.16±9.8323（65.71）12（34.29）20.47±2.56觀察組53.22±8.9020（57.14）15（42.86）20.81±2.49 t 值/χ2/Z 值0.8660.5430.563 P 值0.3900.4610.575

納入標準：①根據(jù)《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南》（2018 版）［7］中診斷標準確診為NSCLC 者。②年齡≥18 歲者。③預計生存期≥6 個月者。④腫瘤分期為Ⅲ或Ⅳ期，且不可手術切除者。⑤影像學資料完整可供治療效果評估者。

排除標準：①基因檢查結果顯示為表皮生長因子受體、間變性淋巴瘤激酶突變者。②臨床資料不完整者。③合并嚴重肝、腎功能不全者。④對所用藥物有過敏史者。⑤未完成治療者。⑥合并嚴重精神疾病，無法正常溝通者。⑦隨訪途中失聯(lián)，生存情況不清者。

1.2 研究方法

對照組患者接受常規(guī)紫杉醇+順鉑（TP）化療給藥方案治療：第1 天靜脈滴注紫杉醇注射液（江蘇九旭藥業(yè)有限公司，國藥準字H20067715，規(guī)格5ml∶30mg）135mg/m2+ 500ml 0.9%生理氯化鈉溶液（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20023300，規(guī)格3000ml∶27g），3h 內全部滴注完畢；第1～3 天靜脈滴注注射用順鉑（山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20046375，規(guī)格10mg）20mg/m2，2～4h 內滴注完畢。21 天為1 個周期，持續(xù)治療3 個周期。觀察組在對照組基礎上聯(lián)用信迪利單抗治療：第1 天靜脈滴注信迪利單抗注射液［信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字S20180016，規(guī)格：100mg（10ml）/瓶］200mg+100ml 0.9%生理氯化鈉溶液，45min 內滴注完畢，第2～4 天實施化療給藥方案同對照組。21天為1 個周期，持續(xù)治療3 個周期。

1.3 觀察指標

（1）血清指標：分別于治療前和治療3 個周期后抽取患者空腹肘靜脈血5ml，使用TD-5M 臺式離心機（山東博科科學儀器有限公司，r=10cm），3000r/min（4℃）離心5min，取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定兩組血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、S100 鈣結合蛋白A2（S100 calcium binding protein A2，S100A2）水平，試劑盒購自上海將來實業(yè)股份有限公司。

（2）臨床療效：治療3 個周期后，參照實體瘤的腫瘤免疫治療療效評價標準（guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics，iRECIST）［8］評估兩組患者的臨床療效。①完全緩解（complete response，CR）：藥物靶向治療的病灶全部消退，且臨床持續(xù)時間不小于4 周。②部分緩解（partial response，PR）：與治療前相比，藥物靶向治療的病灶最大直徑之和減少不小于30%，且臨床持續(xù)時間不小于4周。③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：與治療前相比，藥物靶向治療的病灶最大直徑之和減少不足30%或增加不超過20%。④疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大直徑之和相比于治療前增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

（3）生存情況：治療期間兩組患者每月做1 次計算機斷層掃描術（computer tomo-graphy，CT）檢查，治療后通過電話、微信、郵件等對出院患者進行隨訪，每次至少隔3 個月，治療后3 年或患者死亡為隨訪截止時間。主要觀察兩組患者的總生存期（overall survival，OS）、總生存率、無進展生存期（progression free survival，PFS）、無進展生存率。其中，從治療開始至隨訪截止時間或患者死亡為OS；從治療開始至復發(fā)的時間為PFS。

（4）不良反應發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者治療期間骨髓抑制、中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、甲狀腺功能減退等不良反應發(fā)生情況及不良反應總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 24.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料以±s 表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學差異。選用Kaplan-Meier 法繪制OS 生存曲線圖，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者的基線資料比較無統(tǒng)計學差異（P＜0.05），其中美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分［9］得分越高代表體能狀況越差（表2）。

表2 兩組患者基線資料比較 n=35，n（%）

2.2 治療前后兩組患者血清指標比較

治療前，兩組患者血清CA125、CEA 和S100-A2 水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA125 和CEA 水平均下降（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）；血清S100A2 水平升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血清指標變化比較 n=35， ±s

表3 治療前后兩組患者血清指標變化比較 n=35， ±s

CA125：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原；S100A2：S100 鈣結合蛋白A2；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

組別CA125（U/ml）CEA（ng/ml）S100A2（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組283.41±31.55 91.61±16.47a 122.75±20.68 60.94±8.37a 128.67±17.73 159.72±23.53a觀察組276.88±32.49 65.02±10.38ab 126.38±20.59 41.51±4.22ab 132.65±18.58 191.53±26.41ab t 值0.8538.0800.73612.2630.9175.320 P 值0.397＜0.0010.464＜0.0010.363＜0.001

2.3 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組患者的ORR（80.00%）高于對照組（37.14%，P＜0.05），DCR（97.14%）高于對照組（77.14%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者臨床治療效果比較 n=35，n（%）

2.4 兩組患者治療后3 年生存情況比較

觀察組患者治療后3 年后OS、總生存率、PFS均高于對照組（P＜0.05）（表5 和圖1）。

圖1 兩組晚期NSCLC 患者OS 的生存曲線

表5 兩組患者治療后3 年生存情況比較n=35，±s，n（%）

表5 兩組患者治療后3 年生存情況比較n=35，±s，n（%）

OS：總生存期；PFS：無進展生存期

組別OS（個月） 總生存率 PFS（個月）對照組24.72±4.06 7（20.00）7.03±1.24觀察組28.91±5.14 15（42.86）8.59±1.68 t/χ2 值3.7854.2424.420 P 值0.0030.039＜0.001

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

兩組患者骨髓抑制、中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、甲狀腺功能減退等不良反應發(fā)生情況以及不良反應總發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 n=35，n（%）

3 討論

肺癌是臨床上最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一。近年來，其發(fā)病率隨人口老年化的加劇呈現(xiàn)逐年上升趨勢，且致死率極高，對人類的生命安全造成了極大的威脅［10-12］。NSCLC 是肺癌的主要疾病分型，早期時較為隱匿，對患者的影響并不明顯，致使臨床確診時多為中晚期，錯過了手術根除治療的最佳時期［13-14］。受惡性腫瘤侵襲的患者易出現(xiàn)免疫系統(tǒng)異常，具體表現(xiàn)為惡性腫瘤通過分泌PD-L1 等因子作用于免疫檢查點逃避免疫，即免疫檢查點途徑依賴，進而導致腫瘤免疫功能受損，使得破壞惡性腫瘤免疫檢查點途徑依賴成為機體增強抗腫瘤免疫力的主要手段之一［15-17］。信迪利單抗是近年來熱門的抗腫瘤免疫治療藥物之一，其有著較為獨特的生物學特性，屬于IgG4 單克隆抗體，不易發(fā)生細胞活化［18］。信迪利單抗可通過與PD-1 或PD-L1 靶向結合，來解除機體的免疫抑制效應和形成腫瘤免疫應答，增強機體免疫細胞對惡性腫瘤的免疫殺傷力［19-20］。但信迪利單抗注射液在我國上市時間較短，且信迪利單抗聯(lián)合化療對晚期NSCLC 患者臨床療效及預后的影響尚不明確，臨床上仍需大量研究加以證實。

本研究結果顯示，觀察組患者的ORR 和DCR 高于對照組，提示相比于單純化療治療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療治療有利于提高患者的臨床療效，這與孫旭東等［21］的研究結果相符。研究表明［22-24］，CEA 是一種光譜腫瘤標志物，存在于癌組織與胚胎組織的黏蛋白中，其在肺癌患者的血清中高表達，且與惡性腫瘤的復發(fā)有關，是NSCLC的獨立預后因素。譚明娜等［25］研究提示，CA125在肺癌患者血清中表達升高，且表達水平與癌癥分期和預后相關。S100A2 是一種多功能信號蛋白，屬于抑癌基因，其可參與腫瘤的浸潤、轉移過程和多種細胞活動的調節(jié)過程，與腫瘤活力及遷移能力密切相關［26-28］。袁明利等［29］的研究結果顯示，NSCLC 患者血清S100A2 的表達水平升高，推測可能與患者的預后情況相關。本研究結果顯示，治療3 個周期后，觀察組患者血清CA125 和CEA 水平均低于對照組（P＜0.05），S100A2 水平高于對照組（P＜0.05），提示相比于單純化療治療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療治療有利于降低患者血清腫瘤標志物的水平，增強抑癌基因的表達，進而降低惡性腫瘤復發(fā)或發(fā)生轉移的風險。兩組患者骨髓抑制、中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、甲狀腺功能減退等不良反應發(fā)生情況及不良反應總發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），提示在單純化療治療方案基礎上給予信迪利單抗不會增加患者不良反應的發(fā)生率，證實了聯(lián)合治療方案的安全性。此外，兩組患者治療后3 年生存情況對比結果顯示，觀察組患者OS、總生存率、PFS 均高于對照組（P＜0.05），提示相比于單純化療治療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療治療有利于提高患者的生存預后水平，分析原因為信迪利單抗可通過阻斷PD-1 與表達在免疫細胞表面的PD-L1 結合，抑制CEA 和CA125 等血清腫瘤標志物和促進抑癌基因S100A2 在晚期NSCLC 患者中的表達，抑制腫瘤細胞逃逸，使患者機體消滅惡性腫瘤細胞的能力得到提升，進而發(fā)揮抗腫瘤作用，改善或緩解晚期NSCLC 患者病情，最終令患者生存獲益。

綜上所述，相比于單純化療治療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療治療可明顯提高晚期NSCLC 患者的臨床療效、改善血清CA125、CEA、S100A2 水平，使患者治療后3 年生存情況獲益，且不會增加不良反應的發(fā)生風險，值得臨床推廣應用。然而，本研究也存在一定局限性，如選取的樣本量較少，且只研究3 個周期的短期療效，未來將進一步研究信迪利單抗聯(lián)合化療治療的長期療效，以進一步觀察信迪利單抗對晚期NSCLC 患者的臨床效果。