兒童呼吸道合胞病毒感染的治療藥物及合理應(yīng)用

作者：孫堯（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院主管藥師，專業(yè)方向：抗感染治療。E-mail：sarah_0515@163.com）

審核：季興（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院副主任藥師）

■ 什么是呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種單股負(fù)鏈RNA 病毒，是引起5歲以下兒童急性下呼吸道感染最重要的病原體之一。在我國，春季和冬季是RSV 的主要流行季節(jié)，由RSV 引起的急性下呼吸道感染的發(fā)病率約為31/1000，占兒童急性下呼吸道感染的18.7%。RSV 感染的致病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及病原、氣道上皮細(xì)胞相關(guān)因子、免疫系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、宿主和環(huán)境等因素的綜合作用［1］。

■ 兒童感染RSV 的臨床表現(xiàn)

RSV 感染后不會(huì)產(chǎn)生永久性免疫，不能保護(hù)兒童免于再次感染。兒童感染RSV 的臨床表現(xiàn)差異很大：可能為輕微的上呼吸道感染，表現(xiàn)為鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀，通常以咳嗽、氣促、口吐白沫為主，可見喘憋；也可能表現(xiàn)為嚴(yán)重的下呼吸道感染，如肺炎、毛細(xì)支氣管炎等。臨床癥狀與患兒的年齡、基礎(chǔ)疾病、環(huán)境暴露因素及呼吸道感染病史有關(guān)。

RSV 感染最常見于2 歲以下嬰幼兒，發(fā)病率約0.52%，新生兒發(fā)病率約2.6%。感染RSV 的患兒大多能完全康復(fù)，不留后遺癥。但嬰兒期感染RSV的患兒出現(xiàn)哮喘的概率約是健康嬰兒的4 倍。早產(chǎn)兒、合并先天性心臟病或有唐氏綜合征、免疫功能缺陷等疾病的患兒，感染RSV 后臨床表現(xiàn)往往較重，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)后遺癥的比例較高［2］。

■ RSV 防治藥物及研究進(jìn)展

迄今為止，全球尚無專門針對(duì)RSV 感染的有效治療方法，主要以對(duì)癥治療和廣譜抗病毒治療為主。近年來，國內(nèi)外研究人員針對(duì)RSV 的防治藥物進(jìn)行了大量研究，目前已有一些藥物如單克隆抗體、融合抑制劑、免疫球蛋白等進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，為RSV 的防治帶來希望［3］。

1 抗病毒藥物

利巴韋林（ribavirin）：霧化吸入利巴韋林是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于1985 年批準(zhǔn)用于治療住院兒童嚴(yán)重RSV 下呼吸道感染相關(guān)的藥物。在我國，口服和注射給藥均被批準(zhǔn)用于RSV 的治療，但因其安全性和有效性仍存在爭(zhēng)議，目前僅用于存在免疫功能受損/缺陷的高危RSV 感染患兒。

干擾素（interferon，IFN）：干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，我國常用的干擾素類型為干擾素α1b 和干擾素α2b?！秲和粑篮习《靖腥驹\斷、治療和預(yù)防專家共識(shí)》［1］中建議，對(duì)于RSV感染引起的下呼吸道感染，在抗感染、平喘、吸氧、補(bǔ)液等常規(guī)支持治療的基礎(chǔ)上，可加用重組人α干擾素進(jìn)行抗病毒治療。用法用量：干擾素α1b 2～4μg/（kg·次），bid，療程5～7 天；干擾素α2b 10～20 萬IU/（kg·次），bid，療程5～7 天。

2 單克隆抗體

帕利珠單抗（palivizumab）：是目前唯一被美國FDA 批準(zhǔn)用于預(yù)防高危兒童感染RSV 的生物制品；可特異性識(shí)別RSV F 蛋白的抗原表位Ⅱ，從而抑制RSV 進(jìn)入細(xì)胞，預(yù)防重癥RSV 感染。2014 年美國兒科學(xué)會(huì)（American Academy of Pediatrics， AAP）推薦有顯著血流動(dòng)力學(xué)異常、心臟疾病及慢性肺疾病的早產(chǎn)兒（胎齡＜32 周）使用帕利珠單抗。在RSV 流行季開始時(shí)，1 歲內(nèi)兒童可給予帕利珠單抗預(yù)防RSV 感染，通過肌內(nèi)注射給藥，每月15mg/（kg·次），連續(xù)注射5 劑。帕利珠單抗半衰期短，需多次注射，且價(jià)格昂貴。目前帕利珠單抗尚未在國內(nèi)上市。

尼塞韋單抗（nirsevimab）：是由阿斯利康和賽諾菲聯(lián)合開發(fā)的重組人免疫球蛋白單克隆抗體，能夠阻止F 蛋白介導(dǎo)的RSV 與細(xì)胞膜之間的融合，中和活性比帕利珠單抗更強(qiáng)。2022 年10 月，尼塞韋單抗在歐盟首次獲得批準(zhǔn)，并已于2021 年1 月在我國進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)于2025 年5月完成。有望成為預(yù)防RSV 感染的新手段。

MK-1654：是由默沙東研發(fā)的抗RSV F 蛋白的全人源化單克隆抗體，可中和F 蛋白融合前和融合后更加保守的Ⅳ抗原表位，阻止RSV 侵入人體細(xì)胞。MK-1654 的半衰期延長至73～88 天，在長達(dá)5 個(gè)月的RSV 流行季，只需注射1 次。目前ML-1654 正在全球多中心開展針對(duì)嬰兒和兒童的Ⅲ期臨床研究。

3 免疫球蛋白

RSV 靜脈注射免疫球蛋白（respiratory syncytial virus intravenous immune globulin，RSV-IVIG）是多克隆抗體制劑，主要成分是IgG。它是從具有高水平抗RSV 中和抗體捐獻(xiàn)者血清中分離出來的免疫球蛋白，特異性較強(qiáng)。免疫球蛋白R(shí)-001 已完成4 項(xiàng)Ⅰ期臨床研究及2 項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示其具有良好的抗病毒及抗感染作用。

4 融合抑制劑

融合抑制劑主要作用于病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合及入侵階段，通過與RSV F 蛋白結(jié)合，阻止病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的正常融合，使病毒無法入侵細(xì)胞，從而用于RSV 感染的治療。目前處于臨床開發(fā)和臨床研究階段的融合抑制劑有JNJ-53718678、齊瑞索韋（ziresovir/AK-0529）、普沙托韋（presatovir/GS-5806）、sisunatovir（RV521）等。

5 RSV 疫苗

目前全球范圍內(nèi)沒有任何一款針對(duì)RSV 的預(yù)防性疫苗上市。但近些年隨著對(duì)RSV F 蛋白結(jié)構(gòu)研究的不斷深入，RSV 的候選疫苗取得了快速進(jìn)展。截至2021 年9 月，已有33 種在研RSV 疫苗［4］，其中20 種處于臨床試驗(yàn)階段，主要包括mRNA 疫苗、重組載體疫苗、亞單位疫苗、病毒樣顆粒疫苗、減毒活疫苗和嵌合疫苗等。

■ 如何預(yù)防RSV 感染

RSV 的傳播途徑包括空氣飛沫和密切接觸，可在手或污染物上存活數(shù)小時(shí)，各年齡段人群均可感染，易感人群的鼻咽黏膜或眼結(jié)膜接觸病毒后可以發(fā)生感染。

應(yīng)注意手衛(wèi)生，對(duì)于有疑似感染的患兒加強(qiáng)隔離和護(hù)理，避免與RSV 陽性的患兒接觸，避免帶孩子去人群密集場(chǎng)所，規(guī)范佩戴口罩；在醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診時(shí)做好個(gè)人防護(hù)，防止交叉感染。