基于真實(shí)世界分析信迪利單抗聯(lián)合化學(xué)治療方案治療晚期胃癌的臨床療效及安全性*

郭 芬，王 玉，時(shí)建明，張璐瑤，馮 穎，陳 乾，汪麗鈺

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院·江蘇省蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215001）

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，新發(fā)癌癥中胃癌排第6 位，每年約76.9 萬例患者死于胃癌［1］。近年來，我國胃癌發(fā)病率和死亡率雖呈下降趨勢，但疾病負(fù)擔(dān)仍較重［2］，多數(shù)胃癌患者初診時(shí)已為中晚期，化學(xué)治療（簡稱化療）一直占治療的主導(dǎo)地位，但患者中位總生存期（OS）不足12 個(gè)月［3］。曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療人表皮生長因子受體2（HER2）陽性胃癌患者有OS 的獲益，但HER2 陽性的比例僅為12%～15%［4-5］。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑廣泛用于多個(gè)瘤種，納武利尤單抗聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中可實(shí)現(xiàn)OS 與無進(jìn)展生存期（PFS）的雙重獲益［6］，以程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑為基礎(chǔ)的免疫聯(lián)合治療也獲批胃癌一線的適應(yīng)證。XU 等［7］的研究也證實(shí)了信迪利單抗聯(lián)合化療方案在晚期胃癌一線治療中的臨床價(jià)值。但所有臨床試驗(yàn)均有嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，目前尚缺乏胃癌免疫治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。本研究中探討了真實(shí)世界信迪利單抗聯(lián)合化療方案治療晚期胃癌的臨床療效和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合病理學(xué)診斷依據(jù)；影像學(xué)確定為晚期轉(zhuǎn)移性患者；臨床資料及隨訪記錄完整；預(yù)計(jì)生存期不短于3 個(gè)月；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能評分不超過2 分；至少接受信迪利單抗治療2 個(gè)周期，同步聯(lián)合晚期胃癌常用化療或靶向治療，HER2 陽性患者允許接受抗HER2 治療；至少有1 個(gè)可評估病灶。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，符合回顧性臨床研究要求；患者均自愿簽署免疫和/或化療、靶向治療知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并免疫缺陷疾??；正在接受全身免疫抑制治療，有活動性自身免疫或感染性疾?。粐?yán)重的心、肝、腎功能損傷；對治療藥物的活性成分或輔料過敏。

病例選擇：選取我院2019年6月1日至2022年5月31 日接受信迪利單抗聯(lián)合化療方案治療的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌住院患者82例，年齡26～85歲，14例經(jīng)免疫組化或熒光原位雜交（FISH）確定為HER2陽性。詳見表1。

1.2 方法

所有患者均接受信迪利單抗注射液（信達(dá)生物制藥＜蘇州＞有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格為每瓶100 mg∶10 mL）聯(lián)合化療方案治療，信迪利單抗每次200 mg，每3 周靜脈給藥1 次；化療藥物為紫杉類、氟尿嘧啶類或鉑類藥物，抗血管生成靶向藥物為阿帕替尼或安羅替尼?；颊咧委熤良膊∵M(jìn)展，或產(chǎn)生不可耐受的不良反應(yīng)，或經(jīng)濟(jì)無法承受。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效：主要終點(diǎn)為PFS，定義為患者開始治療至疾病進(jìn)展或死亡的間期；次要終點(diǎn)為疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR），按實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。DCR=（CR+PR+SD）/總?cè)藬?shù)×100%，ORR=（CR+PR）/總?cè)藬?shù)×100%。

安全性：統(tǒng)計(jì)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，采用美國國立癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》5.0版進(jìn)行分級；免疫相關(guān)不良反應(yīng)按中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）《2021免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》進(jìn)行分級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示；采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線，以Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析采用COX回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 主要終點(diǎn)

隨訪至2022年10月30日，患者PFS為1.0～21.8個(gè)月，中位PFS 為5.5 個(gè)月，詳見圖1。一線聯(lián)合治療PFS 為1.17～21.80 個(gè)月，中位PFS 為7.27 個(gè)月；顯著優(yōu)于二線聯(lián)合治療的5.37 個(gè)月和后線聯(lián)合治療的3.00 個(gè)月，PFS 分別為1.47～18.80 個(gè)月、1.00～9.30 個(gè)月。不同治療線數(shù)間比較，差異顯著（χ2= 24.232，P＜0.001），Kaplan-Meier生存曲線見圖2。

圖1 患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan - Meier survival curve of patients' PFS

圖2 不同治療線數(shù)患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier survival curves of patients' PFS in different treatment lines

2.1.2 次要終點(diǎn)

一線聯(lián)合治療ORR 為23.08%，顯著高于二線聯(lián)合治療的6.90%和后線聯(lián)合治療的0（P＜0.05）。詳見表2。

表2 不同治療線數(shù)患者的臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy of different treatment lines［case（%）］

2.1.3 預(yù)后影響因素分析

納入性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、HER2 突變、微衛(wèi)星狀態(tài)、治療線數(shù)，采用COX 逐步回歸法（Backward Wald）進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，腹膜轉(zhuǎn)移和治療線數(shù)是影響PFS的獨(dú)立影響因素，詳見表3。通過Kaplan - Meier 生存曲線和Log -rank檢驗(yàn)對腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，無腹膜轉(zhuǎn)移患者PFS 顯著優(yōu)于腹膜轉(zhuǎn)移患者（χ2= 8.070，P=0.005），詳見圖3。

圖3 腹膜轉(zhuǎn)移與無轉(zhuǎn)移患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig.3 Kaplan-Meier survival curves of patients with peritoneal metastasis and non-peritoneal metastasis

表3 PFS影響因素的多因素分析結(jié)果Tab.3 Multivariate analysis of influencing factors of PFS

2.2 不良反應(yīng)

所有患者至少發(fā)生1種與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，多為1 - 2 級，3 - 4 級不良反應(yīng)最常見的為白細(xì)胞減少、血小板減少和惡心嘔吐，與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)主要為甲狀腺功能異常和免疫性肺炎，詳見表4。7例因出現(xiàn)3- 4 級免疫相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥，未觀察到與治療相關(guān)的死亡病例。

表4 患者治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況［例（%），n=82］Tab.4 Incidence of treatment-related adverse reactions in patients［case（%），n=82］

3 討論

胃癌是高度異質(zhì)性惡性腫瘤，預(yù)后較差，且治療難度大，晚期患者是臨床治療難點(diǎn)。應(yīng)用傳統(tǒng)的手術(shù)、放射治療（簡稱放療）和化療等手段，晚期胃癌患者的中位OS 很難超過1 年［3］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑因其獨(dú)特的作用機(jī)制很大程度上改變了腫瘤治療模式［8-10］，也成為胃癌治療的突破點(diǎn)［6，11-12］。歐洲藥品管理局（EMA）與美國食品和藥物管理局（FDA）均鼓勵對真實(shí)世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以進(jìn)行藥品安全性和有效性監(jiān)測［13-14］，這也是臨床藥師全面評價(jià)藥品的安全性、有效性、合理性的有效模式［15］。

信迪利單抗具有與帕博利珠單抗和納武利尤單抗相似的抗腫瘤作用，經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢更明顯，臨床使用廣泛。本研究中所有患者中位PFS 為5.5 個(gè)月，一線聯(lián)合治療中位PFS 為7.27 個(gè)月，顯著優(yōu)于二線聯(lián)合治療的5.37個(gè)月和多線聯(lián)合治療的3.00 個(gè)月。KANG 等［12］研究顯示，納武利尤單抗三線單藥治療晚期胃癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（38%），中位OS 為5.26 個(gè)月，且無論程序性死亡受體配體1（PD-L1）表達(dá)如何，患者均有OS 獲益。SHEN等［16］研究顯示，免疫聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的中位OS 為14.3 個(gè)月，中位PFS 為8.3 個(gè)月，全人群ORR為59%。XU 等［7］研究顯示，胃/胃食管結(jié)合部腺癌一線聯(lián)合治療中，信迪利單抗聯(lián)合化療在PD-L1 聯(lián)合陽性評分不低于5 分人群和全人群中OS 和PFS 均顯著獲益，全人群中位PFS 為7.1 個(gè)月，中位OS 為15.2 個(gè)月。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，信迪利單抗聯(lián)合治療晚期胃癌的有效性良好，一線聯(lián)合治療的ORR 和DCR 均優(yōu)于二線或后線聯(lián)合治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷PD - 1與PD-L1結(jié)合，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞活性以殺傷腫瘤細(xì)胞，需要有良好的免疫狀態(tài)，這可能與一線治療時(shí)患者的免疫功能相對優(yōu)于后線有關(guān)，但目前對于免疫治療線數(shù)與療效的相關(guān)性仍存在爭議［17］。

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率高是影響胃癌預(yù)后的重要因素。由表3 可知，腹膜轉(zhuǎn)移是影響患者PFS 獲益的獨(dú)立因素之一，腹膜轉(zhuǎn)移患者PFS 明顯差于無腹膜轉(zhuǎn)移患者。MURO 等［11］研究顯示，有無腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者接受納武利尤單抗治療的生存獲益無顯著差異，但腹膜轉(zhuǎn)移亞組患者的數(shù)量相對較少，生存獲益略差于無腹膜轉(zhuǎn)移亞組。一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，腹膜轉(zhuǎn)移患者接受納武利尤單抗治療的緩解率顯著低于無腹膜轉(zhuǎn)移者（P=0.021）［18］。另一項(xiàng)納武利尤單抗治療晚期胃癌的真實(shí)世界觀察性研究中發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的存在是影響OS 和PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素［19］。目前，免疫治療對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存獲益仍有限，需進(jìn)一步探索如何早期、有效地預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移，或針對腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者制訂不同聯(lián)合治療方案以提升預(yù)后。

目前，免疫治療尚缺乏確切的生物標(biāo)志物來預(yù)測其療效。有研究提示，PD - L1 表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷、EB 病毒陽性和錯(cuò)配修復(fù)缺陷/ 微衛(wèi)星狀態(tài)不穩(wěn)定性高等可能是預(yù)測療效的潛在生物標(biāo)志物，但未被證明具有特異性［20］。該真實(shí)世界研究為回顧性資料，絕大多數(shù)患者未接受基因檢測，無法進(jìn)行敏感人群的探索性分析來尋找優(yōu)勢人群，但結(jié)合多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果均提示有全人群的生存獲益，在缺少有效標(biāo)志物篩選情況下，本研究結(jié)果也顯示信迪利單抗聯(lián)合治療晚期胃癌的有效性。此外，患者總體耐受性良好，多為1-2級不良反應(yīng)，免疫相關(guān)的3-4 級不良反應(yīng)主要為免疫性肺炎、甲狀腺功能異常和皮膚異常，提示在臨床應(yīng)用信迪利單抗的過程中需密切關(guān)注免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生并及時(shí)處理［21］。