丁苯酞聯(lián)合法舒地爾對(duì)腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣患者氧化應(yīng)激及凋亡因子的影響*

高良君，林秀琴，王 斌，章劍劍

（1. 湖北省黃梅縣人民醫(yī)院，湖北 黃岡 435500； 2. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢 430000）

腦動(dòng)脈瘤為常見神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病，好發(fā)于40～70 歲的中老年人群，發(fā)病率為1.5%～2.8%［1］。腦動(dòng)脈瘤破裂可致蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH），繼發(fā)顱內(nèi)血腫，引起一系列神經(jīng)功能缺損癥狀，具有較高的致死率和致殘率。腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)是治療SAH 的主要方法，能快速、有效地控制出血，緩解病情，但并發(fā)癥較多［2］。腦血管痙攣（CVS）為腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)的常見并發(fā)癥，發(fā)生率為35%～60%，嚴(yán)重影響腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者的康復(fù)效果［3-4］。故早期預(yù)防和積極干預(yù)CVS的發(fā)生對(duì)提高預(yù)后極為重要。法舒地爾是一種Rho 激酶抑制劑，通過抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化，拮抗鈣離子敏化效應(yīng)，擴(kuò)張血管，緩解血管痙攣癥狀，但其作用特異性強(qiáng)，單一用藥效果不佳［5-6］。丁苯酞是一種改善腦部循環(huán)的藥物，具有促進(jìn)毛細(xì)血管再生、保護(hù)神經(jīng)、改善代謝等作用，廣泛用于急性腦梗死、血管性癡呆等腦血管疾病的治療［7］，但關(guān)于丁苯酞治療CVS 的報(bào)道較少。本研究中探討了丁苯酞聯(lián)合法舒地爾治療腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后CVS的臨床療效，以及對(duì)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及凋亡因子水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)血管造影確診為腦動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的SAH［8］，接受腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)治療；發(fā)病至入院時(shí)間低于24 h；術(shù)后發(fā)生CVS［9］；Hunt-Hess 分級(jí)Ⅰ-Ⅲ級(jí)；病理資料完整，依從性好。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為hmym202003138），患者及家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：多發(fā)性腦動(dòng)脈瘤、腦血管畸形、腦損傷等其他中樞神經(jīng)疾?。黄渌?qū)е碌腃VS；心、肝、腎等臟器功能障礙；伴嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；精神性疾??；入組前已接受其他治療；病情惡化，更換治療方案。

病例選擇與分組：選取湖北省黃梅縣人民醫(yī)院2020 年6 月至2022 年8 月收治的腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后CVS 患者86 例，按隨機(jī)抽簽法分為觀察組和對(duì)照組，各43 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=43）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=43）

1.2 方法

兩組患者術(shù)后均予降壓、調(diào)脂、控制腦水腫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、維持電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予鹽酸法舒地爾注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040356，規(guī)格為每支2 mL∶30 mg）靜脈滴注，每次30 mg，每日3 次。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格為每支100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g）靜脈滴注，每次25 mg，每日2次。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）神經(jīng)功能。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況；采集患者治療前后空腹靜脈血各3 mL，離心（轉(zhuǎn)速為2 500 r/min）10 min，分離取血清，低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100 鈣結(jié)合蛋白β（S100β）等神經(jīng)功能損傷標(biāo)志物水平。2）腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。利用CBBACV-300 型腦血流動(dòng)力學(xué)分析儀（上海麥登生物工程公司）測(cè)量治療前后患者腦中動(dòng)脈平均血流速度（Vm）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、CVS 指數(shù)（Linde - gard）。3）氧化應(yīng)激。采用ELISA法檢測(cè)治療前后血清谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）水平。4）凋亡因子。采用ELISA法檢測(cè)治療前后血清B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、可溶性凋亡相關(guān)因子配體（sFASL）、可溶性凋亡相關(guān)因子（sFAS）水平。5）安全性：記錄患者治療期間皮疹、腹部不適、惡心嘔吐、頭暈頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定［9］：顯效，臨床癥狀及體征均明顯改善，腦血流速度基本正常；有效，臨床癥狀及體征均減輕，腦血流速度有所改善；無效，臨床癥狀及體征、腦血流速度均未改善，甚至惡化?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=43］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=43］

表3 兩組患者神經(jīng)功能指標(biāo)比較（，n=43）Tab.3 Comparison of neurological function indexes between the two groups（，n=43）

表3 兩組患者神經(jīng)功能指標(biāo)比較（，n=43）Tab.3 Comparison of neurological function indexes between the two groups（，n=43）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

組別觀察組對(duì)照組t值P值NIHSS評(píng)分（分）治療前21.02±4.01 20.85±4.35 0.152 0.879治療后11.19±2.70*14.31±2.78*5.261 0.000 NSE（μg/L）治療前22.09±4.13 22.71±4.32 0.708 0.481治療后13.80±2.99*15.41±3.02*2.464 0.016 S100β（μg/L）治療前2.52±0.41 2.61±0.44 1.002 0.319治療后1.39±0.31*1.61±0.38*2.772 0.007

表4 兩組患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（，n=43）Tab.4 Comparison of cerebral hemodynamics indexes between the two groups（，n=43）

表4 兩組患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（，n=43）Tab.4 Comparison of cerebral hemodynamics indexes between the two groups（，n=43）

組別Vm（cm/s）治療前治療后PI治療前治療后CVS指數(shù)治療前治療后觀察組對(duì)照組t值P值69.04±7.55 69.81±7.26 0.480 0.632 94.73±8.16*87.29±9.25*4.049 0.000 0.91±0.13 0.92±0.12 0.386 0.700 0.75±0.11*0.85±0.12*3.409 0.001 2.13±0.52 2.21±0.56 0.356 0.723 1.40±0.32*1.71±0.38*4.147 0.000

表5 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（，n=43）Tab.5 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups（，n=43）

表5 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較（，n=43）Tab.5 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups（，n=43）

組別觀察組對(duì)照組t值P值GSH-Px（mmol/L）治療前24.23±5.76 24.49±6.03 0.206 0.837 MDA（μmol/L）治療前8.09±1.56 8.21±1.59 0.706 0.482治療后4.36±1.09*5.43±1.17*4.373 0.000治療后43.17±6.52*35.43±6.87*5.307 0.000

表6 兩組患者血清凋亡因子指標(biāo)比較（，n=43）Tab.6 Comparison of serum apoptotic factor indexes between the two groups（，n=43）

表6 兩組患者血清凋亡因子指標(biāo)比較（，n=43）Tab.6 Comparison of serum apoptotic factor indexes between the two groups（，n=43）

組別治療后2.67±0.65*3.41±0.73*4.957 0.000 Bcl-2（pg/mL）治療前3.67±0.59 3.58±0.61 0.645 0.521 sFASL（ng/L）治療前0.52±0.13 0.54±0.13 0.774 0.441治療后7.14±0.98*5.76±0.92*6.506 0.000觀察組對(duì)照組t值P值治療后0.25±0.08*0.31±0.10*3.081 0.003 sFAS（ng/L）治療前4.81±0.96 4.68±0.94 0.815 0.417

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=43］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reaction between the two groups［case（%），n=43］

3 討論

CVS可造成腦組織缺血、缺氧損害，是造成腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后患者預(yù)后不良的重要原因［10］。CVS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與腦血管機(jī)械性損害、鈣離子內(nèi)流等多種因素有關(guān)。法舒地爾能抑制平滑肌收縮，舒張血管，緩解CVS癥狀［11］。

丁苯酞是一種多靶點(diǎn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，具有改善腦循環(huán)、提高腦血流量的作用，還能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，改善血管內(nèi)皮功能，重構(gòu)腦組織微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)分化，臨床作為急性腦卒中的指導(dǎo)用藥［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，且觀察組治療后的NIHSS評(píng)分、血清NSE及S100β水平均顯著低于對(duì)照組，腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示在法舒地爾基礎(chǔ)上加用丁苯酞能改善腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后CVS 患者腦組織血流動(dòng)力學(xué)狀況，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，從而提高臨床療效。分析原因可能為，丁苯酞能抑制花生四烯酸表達(dá)，促進(jìn)血管舒張因子一氧化氮等釋放，擴(kuò)張血管，從而減輕血管痙攣；還可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，與法舒地爾協(xié)同增效，舒張血管平滑肌，緩解血管痙攣癥狀。

氧化應(yīng)激反應(yīng)在SAH 及CVS 病理過程中發(fā)揮重要作用。SAH 會(huì)加劇氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮損害和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而誘導(dǎo)CVS 發(fā)生［13-14］。GSH - Px 是一種抗氧化劑，通過清除體內(nèi)過量氧自由基，使機(jī)體處于還原狀態(tài)，保護(hù)細(xì)胞免受損害［15］。MDA 為常見過氧化物，側(cè)面反映體內(nèi)氧自由基水平。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清MDA水平顯著降低，GSH-Px 水平顯著升高，觀察組改善幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示丁苯酞能進(jìn)一步降低機(jī)體氧化應(yīng)激程度。分析原因可能為，體內(nèi)氧化應(yīng)激程度與線粒體功能障礙密切相關(guān)，丁苯酞能改善腦組織血流灌注，維持神經(jīng)功能代謝，增強(qiáng)腦細(xì)胞線粒體功能，減少自由基生成，提高抗氧化應(yīng)激能力。

腦動(dòng)脈瘤破裂后造成腦組織缺血、缺氧，誘發(fā)CVS、神經(jīng)炎性損害、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等病理改變，神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)凋亡直接影響神經(jīng)功能的恢復(fù)，對(duì)預(yù)后造成嚴(yán)重不良影響［16］。Bcl-2，sFASL，sFAS 是典型的凋亡因子，其中Bcl- 2 為抗凋亡因子，通過抑制多種細(xì)胞的毒性作用，從而減緩細(xì)胞的凋亡；sFASL 和sFAS 能促進(jìn)神經(jīng)缺血和加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而影響疾病轉(zhuǎn)歸［17-18］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清Bcl- 2 水平均顯著升高，sFASL 和sFAS 水平均顯著降低，且觀察組改善幅度均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示丁苯酞聯(lián)合法舒地爾能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡因子的表達(dá)與釋放，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，阻礙凋亡反應(yīng)進(jìn)程，從而保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。分析原因可能為，丁苯酞能促進(jìn)毛細(xì)血管再生和側(cè)支循環(huán)的建立，改善缺血腦區(qū)的微循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)腦部神經(jīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；另外，丁苯酞還能改善腦組織細(xì)胞代謝，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，從而改善臨床預(yù)后。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合法舒地爾治療腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后CVS 療效良好，可有效改善患者的腦組織血流動(dòng)力學(xué)狀況，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控凋亡因子表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，且安全性良好。但本研究中未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，且納入樣本量也較小，可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏差，未來需作進(jìn)一步研究。