瑞馬唑侖對(duì)老年患者氣管插管時(shí)依托咪酯半數(shù)有效血漿濃度的影響*

黃景賢，黃華庚，秦東全，冉雪蓮，黃浩松，黃群英

（廣西壯族自治區(qū)南寧市第二人民醫(yī)院，廣西 南寧 530031）

老年患者器官功能儲(chǔ)備和代償功能下降，對(duì)麻醉藥物的敏感性增加［1-2］。氣管插管操作刺激性大，麻醉誘導(dǎo)期間循環(huán)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，易導(dǎo)致心腦血管意外發(fā)生［3］。故維持老年患者循環(huán)系統(tǒng)功能穩(wěn)定十分必要，以減少圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。聯(lián)合用藥是目前麻醉誘導(dǎo)常采取的用藥方式，既可減少單一藥物的用量和不良反應(yīng)，又能提高麻醉誘導(dǎo)的安全性。瑞馬唑侖是一種超短效苯二氮類鎮(zhèn)靜/ 麻醉藥物［4］，具有鎮(zhèn)靜、遺忘等作用，起效快，對(duì)循環(huán)、呼吸系統(tǒng)影響較小，可用于麻醉誘導(dǎo)［5］。依托咪酯對(duì)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)影響小，可輕微擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌細(xì)胞氧輸送［6］，對(duì)顱內(nèi)壓影響小，適用于臟器儲(chǔ)備功能下降的老年患者。但麻醉誘導(dǎo)時(shí)依托咪酯不能完全阻斷喉鏡進(jìn)入和氣管插管引起的交感反應(yīng)，循環(huán)表現(xiàn)為血壓、心率驟升等心血管反應(yīng)［7-8］。如需完全抑制氣管插管反應(yīng)，需加大依托咪酯的劑量或聯(lián)合其他藥物，但大劑量依托咪酯會(huì)抑制腎上腺皮質(zhì)功能，導(dǎo)致血漿皮質(zhì)類固醇激素水平下降［9］，同時(shí)可引起肌顫、術(shù)后惡心嘔吐等不良反應(yīng)。本研究中遵循Dixon改良序貫法設(shè)定老年患者氣管插管時(shí)依托咪酯的血漿濃度，探討預(yù)先靜脈注射0.1 mg/kg甲苯磺酸瑞馬唑侖對(duì)患者半數(shù)有效血漿濃度（Cp50）的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：擇期行單腔導(dǎo)管經(jīng)口氣管插管全身麻醉手術(shù)；年齡65～80 歲；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)為Ⅰ-Ⅲ級(jí)；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～30 kg/m2；手術(shù)時(shí)間2～4 h。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批件號(hào)為NO. 倫審2021（KY - E - 279）號(hào)］，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)脂類物質(zhì)、瑞馬唑侖過敏；術(shù)前合并腎上腺皮質(zhì)功能不全；預(yù)計(jì)困難氣道（Mallampati氣道分級(jí)為Ⅲ-Ⅳ級(jí)，張口度受限等）；長(zhǎng)期服用苯二氮類及阿片類藥物史，酒精依賴史；合并顱腦損傷、腦電圖異常。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：一次插管不成功；插管超過30 s；插管前1 min使用血管活性藥物。

病例選擇與分組：選取我院2021 年8 月至2022 年1 月收治的行單腔導(dǎo)管經(jīng)口氣管插管全身麻醉手術(shù)患者60 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30 例。最終納入50 例，觀察組26 例，對(duì)照組24 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of patients' general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者送達(dá)手術(shù)室后予20G 留置針開通靜脈通道，給予8 mL/（kg·h）乳酸林格注射液（中國(guó)大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020009，規(guī)格為每袋500 mL）靜脈滴注，面罩吸氧流量設(shè)為4 L/ min，監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、無創(chuàng)血壓（NBP）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）及有創(chuàng)動(dòng)脈壓。對(duì)照組患者緩慢靜脈推注0.4μg/kg枸櫞酸舒芬太尼注射液［宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格為每支1 mL∶50 μg（按C22H30N2O2S 計(jì)）］1 min，再經(jīng)血漿靶控模式（TCI）輸注依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020511，規(guī)格為每支10 mL∶20 mg）。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上預(yù)先靜脈注射0.1 mg/kg注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20190034，規(guī)格為每瓶36 mg（按C21H19BrN4O2計(jì)）］1 min。依據(jù)預(yù)試驗(yàn)，首例患者依托咪酯血漿靶濃度對(duì)照組設(shè)為0.99μg/mL，觀察組設(shè)為0.58 μg/ mL。警覺/ 鎮(zhèn)靜觀察（OAA/ S）評(píng)分≤1 分時(shí)，兩組患者均靜脈注射0.3 mg/kg 苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液（杭州澳亞生物技術(shù)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213438，規(guī)格為每支5 mL∶10 mg）。兩組患者BIS 低于60 且依托咪酯效應(yīng)室濃度與設(shè)定的血漿濃度平衡后，由同一高年資主治醫(yī)師在可視喉鏡下行單腔導(dǎo)管氣管插管并機(jī)械通氣。麻醉誘導(dǎo)過程中出現(xiàn)收縮壓低于30%基礎(chǔ)值或平均動(dòng)脈壓（MAP）低于50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），靜脈注射重酒石酸去甲腎上腺素注射液（遠(yuǎn)大醫(yī)藥＜中國(guó)＞有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021301，規(guī)格為每支1 mL∶2 mg），每次4μg，必要時(shí)重復(fù)追加；若患者HR 低于50 次/分，則給予硫酸阿托品注射液（遂成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021257，規(guī)格為每支1 mL∶0.5 mg）0.3 mg，對(duì)癥治療。

遵循Dixon 改良序貫法原則，設(shè)定靶控輸注依托咪酯的血漿濃度，相鄰血漿濃度比值定為1∶1.2，如果氣管插管反應(yīng)判定為陽性，即氣管插管后2 min內(nèi)MAP 超過插管前即刻MAP 的20%或HR 高于90 次/ 分，氣管插管后出現(xiàn)流淚或任何體動(dòng)反應(yīng)，則上調(diào)下一例患者1 個(gè)濃度階梯的依托咪酯血漿濃度；反之，則下調(diào)。出現(xiàn)7個(gè)陽/陰折點(diǎn)的試驗(yàn)例數(shù)為每組的最終試驗(yàn)例數(shù)且結(jié)束試驗(yàn)。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者的依托咪酯用量、麻醉誘導(dǎo)期間去甲腎上腺素用量、氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間，以及不良反應(yīng)（惡心嘔吐、肌陣攣）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

兩組患者序貫試驗(yàn)結(jié)果見圖1和圖2。Probit回歸分析計(jì)算得觀察組依托咪酯Cp50為0.62 μg/ mL［95%CI（0.54，0.70）］，顯著低于對(duì)照組的0.97μg/mL［95%CI（0.88，1.06）］。其余結(jié)果見表2和表3。

圖1 依托咪酯抑制氣管插管反應(yīng)患者陰性/陽性反應(yīng)序貫圖Fig.1 Sequential diagram of negative/positive responses in patients with etomidate inhibition of tracheal intubation

圖2 依托咪酯抑制氣管插管反應(yīng)量效曲線Fig.2 Dose-response curve of etomidate inhibition of tracheal intubation

表2 兩組患者依托咪酯、去甲腎上腺素用量及氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間比較（）Tab.2 Comparison of etomidate and norepinephrine dose and time of tracheal extubation between the two groups（）

表2 兩組患者依托咪酯、去甲腎上腺素用量及氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間比較（）Tab.2 Comparison of etomidate and norepinephrine dose and time of tracheal extubation between the two groups（）

氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間（min）組別依托咪酯用量（mg）依托咪酯給藥量（mg/kg）去甲腎上腺素用量（μg）觀察組（n=26）對(duì)照組（n=24）t值P值19.94±4.71 29.18±6.31-5.893 0.000 0.32±0.07 0.46±0.08-7.004 0.000 2.92±5.13 4.83±9.44-0.879 0.385 37.15±15.59 39.96±15.03-0.646 0.521

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

全身麻醉誘導(dǎo)行氣管插管操作需置入喉鏡，插入氣管導(dǎo)管時(shí)舌、咽喉、氣管等感受器受到機(jī)械性壓迫、牽拉等刺激，沖動(dòng)信號(hào)通過藍(lán)斑- 交感- 腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質(zhì)軸系快速上傳激活應(yīng)激系統(tǒng)，引起患者神經(jīng)- 體液改變，造成血清兒茶酚胺類物質(zhì)含量成倍上升［10］，循環(huán)表現(xiàn)為血壓及心率驟升，可能導(dǎo)致患者尤其是老年患者嚴(yán)重的心腦血管意外。

本研究中經(jīng)依托咪酯麻醉誘導(dǎo)時(shí)聯(lián)用鎮(zhèn)靜藥物瑞馬唑侖。陳瑜等［11］研究認(rèn)為，0.3 mg/kg 瑞馬唑侖可保證老年患者麻醉誘導(dǎo)安全、有效。喬迎帥等［12］的研究顯示，聯(lián)合0.25 μg/ kg 舒芬太尼時(shí)，瑞馬唑侖抑制18～64歲患者氣管插管反應(yīng)的有效中量（ED50）為0.190 mg/kg。故本研究中選擇預(yù)先靜脈注射0.1 mg/kg 瑞馬唑侖聯(lián)合依托咪酯進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。與彈丸式靜脈推注法比較，麻醉藥物以TCI方式給藥雖會(huì)延長(zhǎng)麻醉誘導(dǎo)時(shí)程，但血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)平穩(wěn)，易于調(diào)整麻醉深度，還可預(yù)估患者蘇醒和恢復(fù)的時(shí)間，適用于老年患者的麻醉誘導(dǎo)［13-14］。故依托咪酯經(jīng)TCI輸注。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者依托咪酯Cp50為0.62μg/mL［95%CI（0.54，0.70）］，顯著低于對(duì)照組的0.97μg/mL［95%CI（0.88，1.06）］，表明在老年患者全身麻醉誘導(dǎo)期間聯(lián)用瑞馬唑侖時(shí)依托咪酯抑制氣管插管反應(yīng)的Cp50明顯下降。氣管插管反應(yīng)的Cp50受多種因素影響，如實(shí)施的靶控方案、有無術(shù)前用藥及個(gè)體差異、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、性別、年齡及TCI 平衡時(shí)間等［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者依托咪酯用量顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），但均在推薦劑量范圍內(nèi)（0.2～0.6 mg/kg）；觀察組患者肌陣攣發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。這是由于瑞馬唑侖與依托咪酯均作用于中樞抑制性γ 氨基丁酸A（GABAA）受體而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用，理論上瑞馬唑侖聯(lián)合依托咪酯表現(xiàn)為疊加效應(yīng)，可達(dá)到加深麻醉抑制氣管插管反應(yīng)的效果，減少依托咪酯的用量，從而降低劑量相關(guān)性的不良反應(yīng)。觀察組患者手術(shù)結(jié)束到氣管導(dǎo)管拔除的時(shí)間短于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？赡苡捎谌瘃R唑侖是一種超短效鎮(zhèn)靜藥物，蓄積少，作用時(shí)間短，劑量小，且單次使用，對(duì)術(shù)后拔管時(shí)間影響不大。

綜上所述，0.1 mg/kg瑞馬唑侖可降低老年患者氣管插管時(shí)依托咪酯的Cp50，對(duì)拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間無影響，且安全性良好。