瑞馬唑侖在全身麻醉中的臨床研究進(jìn)展

朱蕓菲,舒愛華,朱婉婷

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科,湖北 宜昌 443000)

1 作用機(jī)制及藥物動(dòng)力學(xué)

在中國(guó)健康成年受試者中,瑞馬唑侖可在單次靜脈注射0.075 mg/kg以上劑量后1～2 min內(nèi)達(dá)到鎮(zhèn)靜峰值[8],且其鎮(zhèn)靜深度與持續(xù)時(shí)間呈劑量相關(guān)性。在0.075～0.2 mg/kg的劑量下,瑞馬唑侖的恢復(fù)時(shí)間較咪達(dá)唑侖(0.075 mg/kg)明顯縮短(完全清醒的中位時(shí)間為5.5～20 minvs5.5～40 min)。而使用更大劑量的瑞馬唑侖(0.25、0.3 mg/kg)時(shí),恢復(fù)時(shí)間將延長(zhǎng)至50 min。單次靜脈給予瑞馬唑侖0.01～0.30 mg/kg 的藥物代謝符合一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)特征,其清除率與體質(zhì)量無明顯相關(guān)性[9]。

2 全身麻醉誘導(dǎo)與維持

目前已有較多臨床研究證明瑞馬唑侖可安全有效地應(yīng)用于全身麻醉。Doi等[10]一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)中納入了375名ASA Ⅰ或Ⅱ級(jí)的患者,以評(píng)估瑞馬唑侖[誘導(dǎo)劑量6、12 mg/(kg·h),維持劑量1 mg/(kg·h)]與丙泊酚[誘導(dǎo)劑量2.0～2.5 mg/kg,維持劑量4～10 mg/(kg·h)]在全身麻醉誘導(dǎo)與維持方面的非劣效性,結(jié)果表明,瑞馬唑侖組意識(shí)消失時(shí)間及拔管時(shí)間均較丙泊酚組延長(zhǎng),但低血壓發(fā)生率均較之降低,不良反應(yīng)發(fā)生率分別為39.3%、42.7%、61.3%,得出瑞馬唑侖的全麻誘導(dǎo)及維持效果不劣于丙泊酚。Dai等[11]另一項(xiàng)研究將ASA Ⅰ/Ⅱ 級(jí)的患者分為4組: 瑞馬唑侖0.2 、0.3 、0.4 mg/kg和丙泊酚組,結(jié)果顯示成功誘導(dǎo)率分別為89%、94%、100%、100%; 低血壓發(fā)生率分別為13%、24%、34%、44%; 丙泊酚組注射痛發(fā)生率為27%,而瑞馬唑侖組均未發(fā)生注射痛。證實(shí)了瑞馬唑侖的安全性及有效性,且符合當(dāng)下舒適化醫(yī)療的理念。此外,在一項(xiàng)關(guān)于ASA Ⅲ 級(jí)患者的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中,評(píng)估了不同誘導(dǎo)劑量瑞馬唑侖 6、12 mg/(kg·h)用于這些高?；颊呷砺樽淼寞熜c安全性,結(jié)果顯示2組均能順利完成誘導(dǎo),低劑量組的意識(shí)消失時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)中腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index,BIS)值更高、低血壓發(fā)生率更低,蘇醒時(shí)間和術(shù)中不良事件發(fā)生率及其嚴(yán)重程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。而關(guān)于瑞馬唑侖的全麻恢復(fù),Choi等[13]一項(xiàng)基于QoR-15 評(píng)分比較瑞馬唑侖與丙泊酚在女性甲狀腺手術(shù)全麻恢復(fù)質(zhì)量的非劣效性試驗(yàn),結(jié)果顯示瑞馬唑侖組在術(shù)后第1天的QoR-15評(píng)分不劣于丙泊酚組、術(shù)后第2天的QoR-15評(píng)分相當(dāng)。在麻醉結(jié)束后、拔管后以及到達(dá)麻醉后監(jiān)測(cè)治療室(postanesthesia care unit,PACU)時(shí),瑞馬唑侖組的平均動(dòng)脈壓更高,并在PACU入室時(shí)鎮(zhèn)靜程度更深、疼痛強(qiáng)度和鎮(zhèn)痛需求較丙泊酚組低。證明瑞馬唑侖的全麻恢復(fù)質(zhì)量不劣于丙泊酚,二者可以互相替代用于女性甲狀腺手術(shù)的全身麻醉。

綜上可見,瑞馬唑侖用于全身麻醉安全有效,全麻誘導(dǎo)與維持效果及恢復(fù)質(zhì)量不劣于丙泊酚,二者可以互相替代使用。目前觀察到的差異在于瑞馬唑侖與更高的平均動(dòng)脈壓相關(guān),且無注射痛,但意識(shí)消失時(shí)間更長(zhǎng)、麻醉深度更淺。

關(guān)于瑞馬唑侖與其他誘導(dǎo)藥物的比較,Hu等[14]納入了117名行擇期瓣膜置換手術(shù)的患者,比較了瑞馬唑侖(0.2、0.3 mg/kg)與依托咪酯(1.5 mg/kg)用于麻醉誘導(dǎo)期間的血流動(dòng)力學(xué)變化,結(jié)果顯示低劑量瑞馬唑侖組與依托咪酯組的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、低血壓發(fā)生率、使用去甲腎上腺素的累積劑量明顯低于高劑量瑞馬唑侖組。兩組在心率波動(dòng)值、心動(dòng)過速、高血壓、重度心動(dòng)過緩、不同時(shí)間點(diǎn)生命體征、乳酸和血糖方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與依托咪酯組相比,瑞馬唑侖組的注射疼痛和肌痙攣發(fā)生率均較低。證明與依托咪酯相比,低劑量的瑞馬唑侖(0.2 mg/kg)不僅能夠提供穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),而且在用于心臟疾病患者麻醉誘導(dǎo)時(shí)引起的不良反應(yīng)更少。另一項(xiàng)將二者進(jìn)行比較的研究所得結(jié)果略有不同,Huang等[15]對(duì)比了瑞馬唑侖10 mg/(kg·h)與依托咪酯0.25 mg/(kg·min)在聯(lián)合芬太尼行泌尿外科手術(shù)時(shí),對(duì)麻醉誘導(dǎo)期間與氣管插管時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的影響,結(jié)果顯示瑞馬唑侖組在麻醉誘導(dǎo)后低血壓發(fā)生率(42%vs5%)更高,需更頻繁地使用麻黃堿(22%vs5%),高血壓(0%vs9%)、肌痙攣(0%vs47%)和心動(dòng)過速(16%vs35%)的發(fā)生率更低,在氣管插管時(shí)平均動(dòng)脈壓與心率較依托咪酯組更低。二者的不同可能與誘導(dǎo)時(shí)給藥方式及劑量不同相關(guān)。

此外,有多項(xiàng)研究致力于確定瑞馬唑侖實(shí)現(xiàn)理想麻醉效果的同時(shí)有更低不良反應(yīng)發(fā)生率的最佳劑量。Chae等[16]使用參數(shù)時(shí)間-事件模型來估計(jì)在5 min內(nèi)實(shí)現(xiàn)95%意識(shí)消失成功率(ED95)所需的瑞馬唑侖有效劑量。他們將120名患者隨機(jī)分配到6個(gè)不同的劑量組(0.02、0.07、0.12、0.17、0.22、0.27 mg/kg),發(fā)現(xiàn)意識(shí)消失和呼吸抑制的發(fā)生呈劑量相關(guān)性,且年齡與ED95明顯相關(guān)。根據(jù)研究結(jié)果,分年齡組提出了以下瑞馬唑侖的誘導(dǎo)劑量:<40歲患者為0.25～0.33 mg/kg; 40～60歲患者為0.19～0.25 mg/kg; 60～80歲患者為0.14～0.19 mg/kg。與上述研究不同,Oh等[17]使用偏倚硬幣序貫法確定了瑞馬唑侖在3 min內(nèi)意識(shí)消失的ED95。這種方法能夠準(zhǔn)確估計(jì)特定成功率的有效劑量,而無需反復(fù)將受試者暴露于相同劑量中。他們?cè)谀贻p組(20～39歲)、中年組(40～59歲)和老年組(60～79歲)各招募了40名患者,發(fā)現(xiàn)年輕組3 min內(nèi)意識(shí)消失的瑞馬唑侖ED95為0.367 mg/kg(95% CI [0.277,0.392]),中年組為0.369 mg/kg(95% CI [0.266,0.394]),老年組為0.249 mg/kg(95% CI [0.199,0.288])。在中年組和老年組的ED95差異可能是因?yàn)?項(xiàng)研究對(duì)意識(shí)消失的最長(zhǎng)觀察時(shí)間不同(5 min與3 min)[16-17],但2項(xiàng)研究在觀察期內(nèi)均沒有患者出現(xiàn)需要藥物治療的低血壓或心動(dòng)過緩。

除用于全麻誘導(dǎo)之外,瑞馬唑侖同樣可以安全有效地用于全身麻醉維持,可單獨(dú)或復(fù)合丙泊酚、七氟醚等使用,聯(lián)合阿片類藥物維持適宜的麻醉深度。有研究顯示瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果,相當(dāng)于瑞芬太尼單用效能的4倍[18],同時(shí)瑞芬太尼可增強(qiáng)瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜強(qiáng)度[19],并且瑞馬唑侖與瑞芬太尼的協(xié)同作用強(qiáng)于丙泊酚與瑞芬太尼[20],這提示瑞馬唑侖用于麻醉維持的安全性可能優(yōu)于丙泊酚。

綜上所述,據(jù)已報(bào)道的相關(guān)臨床試驗(yàn),建議瑞馬唑侖用于全麻誘導(dǎo)時(shí)按年齡酌情給予0.2～0.3 mg/kg 靜脈推注,或以6～12 mg/(kg·h)泵注[10-17]。以0.2～1.0 mg/(kg·h)的速率維持全身麻醉[8-10,19,21]。

3 安全性與不良反應(yīng)

盡管瑞馬唑侖被廣泛使用且被認(rèn)為是相對(duì)安全的藥物,但仍可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。

3.1 術(shù)中監(jiān)測(cè)

Shirozu等[22]發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖麻醉時(shí)BIS、患者狀態(tài)指數(shù)(patient state index,PSI)值偏高,而Sedline?腦功能監(jiān)護(hù)儀測(cè)量的邊緣頻譜頻率(spectral edge frequency,SEF)或瞳孔直徑參數(shù)可以更準(zhǔn)確地判斷瑞馬唑侖麻醉深度。另有研究[23]發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖耐受患者術(shù)中蘇醒無法被腦電圖檢測(cè)到。但目前臨床中使用瑞馬唑侖仍主要依據(jù)BIS、改良警覺/鎮(zhèn)靜評(píng)分(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale,MOAA/S)監(jiān)測(cè)鎮(zhèn)靜深度,關(guān)于瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)的選定及其相關(guān)性仍需大量臨床研究。

3.2 呼吸循環(huán)系統(tǒng)

瑞馬唑侖的主要不良反應(yīng)為低血壓、呼吸抑制和心率改變,然而與丙泊酚相比,瑞馬唑侖低血壓與低氧血癥的發(fā)生率較低,Wang等[24]的一項(xiàng)在子宮頸錐切術(shù)患者中比較瑞馬唑侖與丙泊酚心肺安全性的臨床試驗(yàn)中,瑞馬唑侖組術(shù)中心肺不良事件的發(fā)生率為45例(44.1%),丙泊酚組為72例(70.6%)。并且瑞馬唑侖需要血管活性藥治療低血壓的發(fā)生率較低,Miyoshi等[25]比較了在嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)患者中,使用瑞馬唑侖和常規(guī)麻醉藥物進(jìn)行全身麻醉時(shí)血管活性藥物的使用情況,結(jié)果顯示,在麻醉誘導(dǎo)時(shí)瑞馬唑侖組使用的麻黃堿和去氧腎上腺素劑量明顯降低; 麻醉維持時(shí),瑞馬唑侖組使用的去甲腎上腺素劑量較低。此外,使用瑞馬唑侖時(shí)需要治療的心動(dòng)過緩發(fā)生率也較低[10]。這在ASAⅢ級(jí)患者中與ASAⅠ/Ⅱ患者情況一致[12]?？梢娙瘃R唑侖使用時(shí)心肺安全性較高,對(duì)呼吸循環(huán)的抑制均較小、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,在老年人與ASAⅢ級(jí)以上的患者中具備一定臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

3.3 肝腎功能

St?hr等[26]進(jìn)行了2項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn),觀察了肝功能和腎功能不全患者中瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)特征(肝功能組0.1 mg/kg; 腎功能組1.5 mg)。結(jié)果表明,與健康志愿者相比,重度肝損傷患者的血漿清除率降低了38.1%,相應(yīng)地延長(zhǎng)了恢復(fù)時(shí)間(健康組8.0 min; 中度組12.1 min; 重度組16.7 min)。腎損傷患者的血漿清除率與健康志愿者一致,但其代謝物CNS7054的清除率與腎功能下降相同。峰值血藥濃度與肝臟或腎臟功能下降無關(guān)。此外,2組試驗(yàn)中不良事件的總體發(fā)生率及程度較低。目前關(guān)于瑞馬唑侖在肝腎功能不全患者中的影響的研究還很少,臨床實(shí)踐中仍需謹(jǐn)慎對(duì)待,根據(jù)說明書,瑞馬唑侖可以在無需透析治療的腎損傷患者和輕至中度肝損傷患者中常規(guī)使用,在重度肝損傷患者中建議使用較低的維持劑量。

3.4 過敏

關(guān)于瑞馬唑侖引起的過敏反應(yīng),臨床癥狀通常是嚴(yán)重的心血管事件(低血壓、休克、心搏驟停),呼吸系統(tǒng)與皮膚表現(xiàn)較少見。值得注意的是,在這些病例中,多數(shù)患者皮膚測(cè)試顯示對(duì)瑞馬唑侖呈陽(yáng)性反應(yīng),但對(duì)咪達(dá)唑侖呈陰性反應(yīng)。提示可能存在對(duì)瑞馬唑侖的單獨(dú)過敏[27]。其過敏機(jī)制雖尚不明確,但已有文獻(xiàn)報(bào)道瑞馬唑侖輔料右旋糖酐40可能觸發(fā)免疫球蛋白E介導(dǎo)的過敏反應(yīng),尤其在輸注速率較快的情況下。因此,使用瑞馬唑侖時(shí),應(yīng)避免輸注速率過快,一旦發(fā)生過敏反應(yīng),立即停用并按照過敏反應(yīng)的治療原則進(jìn)行處理[28]。

3.5 術(shù)后惡心嘔吐(PONV)

Kim等[29]比較瑞馬唑侖與丙泊酚對(duì)口腔頜面外科手術(shù)患者PONV的影響,結(jié)果顯示術(shù)后24 h內(nèi)PONV的總發(fā)生率、PONV的嚴(yán)重程度、救治用抗嘔吐藥物的使用情況,2組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,得出與已知具有抗惡心嘔吐作用的丙泊酚相比,瑞馬唑侖并未增加PONV的發(fā)生率。但該研究的局限性在于研究中瑞馬唑侖組所有患者均給予了氟馬西尼拮抗,因此不能確定瑞馬唑侖組PONV的低發(fā)生率是由于瑞馬唑侖的作用還是由于瑞馬唑侖的消除。而在另一項(xiàng)與吸入性麻醉劑地氟醚比較的研究中,瑞馬唑侖組未予以氟馬西尼拮抗,結(jié)果顯示與地氟醚相比,瑞馬唑侖可減少腹腔鏡婦科手術(shù)全身麻醉后早期惡心和嘔吐的發(fā)生率(27%vs60%,P<0.05)[30],但該試驗(yàn)為小樣本量單中心研究,瑞馬唑侖對(duì)PONV是否具有預(yù)防作用仍需進(jìn)一步的探討。

3.6 術(shù)后譫妄

Yang等[31]研究了使用丙泊酚或瑞馬唑侖行全身麻醉下骨科手術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。結(jié)果顯示2組之間在譫妄發(fā)生時(shí)間、譫妄持續(xù)時(shí)間和譫妄亞型方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,得出使用瑞馬唑侖并不會(huì)增加行全身麻醉下骨科手術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率的結(jié)論。Aoki等[32]前瞻性研究也得出,與其他麻醉藥物相比,瑞馬唑侖的使用與術(shù)后譫妄無明顯相關(guān)性。

3.7 術(shù)后寒戰(zhàn)

Muroya等[33]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),瑞馬唑侖通過GABA途徑抑制寒戰(zhàn)反應(yīng),即使在停藥后30 min仍然有效,顯示瑞馬唑侖可能具有預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)的潛力。Lee等[34]比較了瑞馬唑侖與丙泊酚在腹腔鏡前列腺根治術(shù)患者的核心體溫方面的差異,術(shù)中低體溫的發(fā)生率在2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但瑞馬唑侖組的核心體溫在誘導(dǎo)后均明顯高于丙泊酚組,且血管收縮閾值更高,血管收縮發(fā)生時(shí)間更短。他們的另一項(xiàng)研究則對(duì)比了瑞馬唑侖與七氟醚對(duì)全麻下行腹腔鏡婦科手術(shù)患者術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率的影響,結(jié)果顯示瑞馬唑侖組圍術(shù)期低體溫(27.8%vs58.8%)及術(shù)后寒戰(zhàn)(19.4%vs41.2%)的發(fā)生率均明顯降低[35]。上述研究均表明瑞馬唑侖對(duì)體溫有一定保護(hù)作用,提示瑞馬唑侖較傳統(tǒng)麻醉藥物可能具備預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)的潛力,但還需進(jìn)一步在多中心的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

3.8 藥物濫用和成癮性

一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)評(píng)估靜脈注射瑞馬唑侖的濫用風(fēng)險(xiǎn)得出結(jié)論,瑞馬唑侖通過注射不會(huì)引起濫用問題。單次靜脈注射劑量為5 mg和10 mg的瑞馬唑侖,其濫用潛力相比咪達(dá)唑侖(一種已知靜脈濫用潛力較低的藥物)的2.5 mg和5 mg劑量相當(dāng)或更低[36],而在口服用藥時(shí),由于瑞馬唑侖的口服生物利用度較低,因此基本不具有藥物濫用和成癮的風(fēng)險(xiǎn)[37]。

3.9 配伍禁忌

在臨床用藥中需避免將瑞馬唑侖與乳酸林格氏液、醋酸林格氏液聯(lián)合使用,已有研究顯示瑞馬唑侖不能在其中完全溶解且會(huì)形成沉淀[38-39]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,瑞馬唑侖作為一款創(chuàng)新藥物,在用于全身麻醉誘導(dǎo)及維持中具有良好的療效及安全性,其效果與恢復(fù)質(zhì)量不劣于丙泊酚。瑞馬唑侖的主要優(yōu)點(diǎn)包括不經(jīng)肝腎代謝、長(zhǎng)時(shí)間輸注無蓄積、無注射痛、蘇醒快、可被氟馬西尼拮抗、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,對(duì)于高齡、肥胖、肝腎功能不全、有心肺相關(guān)疾病、ASAⅢ/Ⅳ級(jí)等基礎(chǔ)狀況差的患者有一定的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),且基本不具有藥物濫用和成癮的風(fēng)險(xiǎn)。但在臨床中需注意瑞馬唑侖意識(shí)消失時(shí)間更長(zhǎng)、麻醉深度更淺、避免與乳酸林格氏液及醋酸林格氏液聯(lián)合使用,并警惕可能存在的瑞馬唑侖單獨(dú)過敏。另外,對(duì)于小兒、超高齡老年人等特殊人群的使用,對(duì)患者術(shù)后譫妄、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐、遠(yuǎn)期預(yù)后等的影響,對(duì)于重度肝腎損傷的患者是否仍具有一定優(yōu)勢(shì),麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)的選定及其相關(guān)性,復(fù)合其他全身麻醉藥物時(shí)的劑量及效果,在全身麻醉維持中的應(yīng)用等還有待進(jìn)一步的研究。