瑞馬唑侖用于重癥患者鎮(zhèn)靜的研究進展*

劉 超 綜述，周岐龍，陳建國，潘鵬飛 審校

(重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 404100)

1 藥理學(xué)特點

1.2藥代動力學(xué) 一項Ⅰ期試驗結(jié)果顯示，單次靜注0.01～0.30 mg/kg后超過1 min時瑞馬唑侖藥代動力學(xué)曲線為線性，穩(wěn)態(tài)分布體積(Vss)為34.8 L，而咪達唑侖為81.8 L[6]。另一項Ⅰ期試驗結(jié)果顯示，以35 min靜脈泵入給藥的Vss為35.4 L[13]。在體外，瑞馬唑侖約92%與血清蛋白(主要為清蛋白)結(jié)合，當血藥濃度為1～10 μg/L時人血細胞轉(zhuǎn)移率為7.5%～11.7%[3]。瑞馬唑侖是一種快速清除或超短效的藥物，可被組織酯酶(主要是肝羧酸酯酶)快速水解為幾乎不具藥理活性的唑侖丙酸[4,14]。健康志愿者單次靜注瑞馬唑侖(0.01～0.300 mg/kg)1 min后全身清除率(CL)為咪達唑侖(0.075 mg/kg)的3倍(分別為70.3、23.0 L/h)[6]。瑞馬唑侖的平均滯留時間為0.51 h，終末半衰期(t1/2)為0.75 h[6]。靜脈泵入瑞馬唑侖35 min的CL為1.15 L/min，t1/2為70 min，而模擬輸注4 h后CSHT預(yù)計為6.8 min[13]。瑞馬唑侖恒速輸注3 h停止后動脈半衰期與丙泊酚相同，均為7.5 min，提示瑞馬唑侖可能有類似丙泊酚的快速清除曲線[1]。更長時間輸注瑞馬唑侖可能會形成不同的CSHT特征。一般認為，瑞馬唑侖的清除與體重?zé)o關(guān)。瑞馬唑侖主要經(jīng)尿液排出。單次靜脈給藥后4 h尿液質(zhì)譜分析瑞馬唑侖及其代謝產(chǎn)物唑侖丙酸的相對百分比面積分別為0.27%、99.63%[15]。在老年者與年輕者之間、腎功能正常與終末期腎衰竭之間瑞馬唑侖的藥代動力學(xué)均無明顯差異。重度肝功能不全(Child-Pugh C級)患者血藥濃度-時間曲線下面積、Vss和t1/2(分別為171 ng·h/mL、1.01 L/kg、109 min)較肝功能正常者(分別為132 ng·h/mL、0.329 L/kg、43.1 min)明顯升高[3]。因此，對嚴重肝功能受損患者建議謹慎使用。

2 在程序性鎮(zhèn)靜和全身麻醉中的應(yīng)用

2.1程序性鎮(zhèn)靜 日常診治操作過程中最常用的鎮(zhèn)靜劑為丙泊酚和咪達唑侖。丙泊酚因其起效快、蘇醒迅速而優(yōu)于咪達唑侖，但其可引起心、肺抑制，也沒有拮抗劑，需要麻醉專業(yè)人員在場[15]。咪達唑侖對心、肺的抑制不明顯，且有特異性拮抗劑。瑞馬唑侖的安全性與咪達唑侖相當，可作為丙泊酚、咪達唑侖的競爭性替代品。使用瑞馬唑侖進行的大型試驗涉及非麻醉醫(yī)師參與的鎮(zhèn)靜[16-17]。

2.1.1胃腸鏡 一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗將461例接受結(jié)腸鏡檢查者隨機分為瑞馬唑侖組(靜注5 mg后追加，每次不超過2.5 mg)、安慰劑組(用咪達唑侖挽救)和開放標簽的咪達唑侖組。3組分別有91.3%、1.7%、25.2%患者達到主要終點(完成檢查而未使用挽救性藥物)，瑞馬唑侖組患者恢復(fù)時間較咪達唑侖組更短，發(fā)生低血壓的可能性更低[17]。另一項Ⅲ期試驗結(jié)果顯示，靜注瑞馬唑侖對嚴重或危及生命的全身性疾病而需結(jié)腸鏡檢查者也提供了有效的鎮(zhèn)靜[18]。該試驗證實了瑞馬唑侖的安全性和耐受性，與加用咪達唑侖的安慰劑比較，瑞馬唑侖表現(xiàn)出良好的呼吸和心血管穩(wěn)定性。一項隨機、雙盲、Ⅱb期試驗結(jié)果顯示，靜注瑞馬唑侖比咪達唑侖有更好的程序性鎮(zhèn)靜作用[16]。一項Ⅱa期試驗表明，在接受胃鏡檢查的患者中單次靜注瑞馬唑侖(0.1、0.15、0.2 mg/kg)或咪達唑侖(0.075 mg/kg)均可引起快速鎮(zhèn)靜，而且恢復(fù)迅速[19]。瑞馬唑侖與丙泊酚的比較研究尚有待于進一步進行。

2.1.2支氣管鏡檢查 一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗將446例接受纖維支氣管鏡檢查者隨機分為瑞馬唑侖、安慰劑(咪達唑侖挽救)和開放標簽的咪達唑侖組(與文獻[17]設(shè)計相似)。3組分別有80.6%、4.8%、32.9%患者達到主要終點，瑞馬唑侖組較咪達唑侖組患者恢復(fù)警覺和神經(jīng)精神功能的時間更短。該研究事后分析發(fā)現(xiàn)，老年患者(>65歲)使用瑞馬唑侖后達到主要終點的比率與年輕患者一致(分別為84%、77%)，術(shù)畢到恢復(fù)完全警覺的平均時間也無差異(分別為7、6 min)[20]。

2.2全身麻醉 目前常用的全身麻醉藥物為丙泊酚(特別是用于誘導(dǎo))和麻醉氣體，并與阿片類藥物聯(lián)用。咪達唑侖不常用于全身麻醉，可能與其長效性及個體間差異較大有關(guān)[21]。相關(guān)研究證實了瑞馬唑侖作為一種全身麻醉藥物的有效性和安全性，以及與丙泊酚相比具有良好的血流動力學(xué)特征。日本的一項隨機Ⅱb/Ⅲ期非劣效性試驗結(jié)果顯示，靜注瑞馬唑侖與丙泊酚同樣能對美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級成年手術(shù)患者進行有效的麻醉誘導(dǎo)和維持[11]。2組受試者均達到術(shù)中無蘇醒或回憶、無須挽救性鎮(zhèn)靜藥物及無肢體活動的主要療效終點，因而達到非劣效性。使用瑞馬唑侖6 mg/(kg·h)、瑞馬唑侖12 mg/(kg·h)、丙泊酚的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為39.3%、42.7%、61.3%，最常見的不良反應(yīng)為低血壓(分別為20.0%、24.0%、49.3%)和注射部位疼痛(分別為0、0、18.7%)。另外一項研究表明，對于麻醉風(fēng)險較大的ASAIII級手術(shù)患者，靜注瑞馬唑侖進行全身麻醉也同樣有效和安全[22]。分別采用了不同劑量[6 mg/(kg·h)和12 mg/(kg·h)]進行麻醉誘導(dǎo)，患者未出現(xiàn)劑量相關(guān)的血壓下降。瑞馬唑侖也可用于心臟手術(shù)的麻醉。一項研究對比了靜注瑞馬唑侖與丙泊酚在成人心臟瓣膜置換手術(shù)麻醉誘導(dǎo)時對血流動力學(xué)的影響[23]。研究結(jié)果表明，瑞馬唑侖組低血壓的發(fā)生率和累積的去甲腎上腺素使用量均低于丙泊酚組。

3 用于重癥患者鎮(zhèn)靜

除程序性鎮(zhèn)靜和全身麻醉外，根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，ICU鎮(zhèn)靜可能是瑞馬唑侖的另一個適應(yīng)證。瑞馬唑侖具有超越目前ICU常用鎮(zhèn)靜藥物的潛能。大劑量和長時間輸注丙泊酚為發(fā)生丙泊酚輸注綜合征的危險因素[24]。注射部位疼痛也是丙泊酚的一個缺點，瑞馬唑侖沒有明顯的注射部位疼痛。咪達唑侖活性代謝物的長時間作用會增加其使用的難度，瑞馬唑侖則通過組織酯酶代謝為非活性的代謝物，在停止輸注后的清除速度比咪達唑侖快。ICU鎮(zhèn)靜是瑞馬唑侖未來發(fā)展計劃的一部分。

3.1劑量方案的探索 對全身麻醉患者建議誘導(dǎo)時以6～12 mg/(kg·h)速率給藥至無意識，然后以1 mg/(kg·h)泵入[25]。而對于ICU鎮(zhèn)靜患者，因維持的鎮(zhèn)靜水平較淺而病情危重程度更深，負荷量及輸注速率應(yīng)下調(diào)，甚至可不給予負荷量。體重通常可決定藥物負荷量及輸注速率。有研究表明，體重對藥物血藥濃度的影響很小，排除體重為協(xié)變量的藥代動力學(xué)模型比以體重為協(xié)變量的模型可更好地預(yù)測血藥濃度[26]?？焖佥斪⑷瘃R唑侖(如負荷量)可引起濃度-時間過程的較大變化，而大的濃度變異性可掩蓋協(xié)變量(如體重)對藥代動力學(xué)曲線和參數(shù)的影響。最近一項研究對外科手術(shù)患者進行全身麻醉時，以6 mg/(kg·h)速率給藥直至無意識后以1 mg/(kg·h)泵入，術(shù)畢以0.25 mg/(kg·h)維持直至術(shù)后24 h，結(jié)果顯示，該方案對ASA Ⅲ級患者、高敏患者均是適宜的[27]。應(yīng)該利用瑞馬唑侖更長時間持續(xù)輸注的群體藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)模型制定和評估劑量方案。

3.3肝、腎功能對藥物代謝的影響 瑞馬唑侖因以下特點而具有不依賴器官清除的藥代動力學(xué)特征[28]：(1)借用瑞芬太尼設(shè)計理念，引入由組織酯酶代謝的羧酸酯；(2)為完全激動劑；(3)主要代謝產(chǎn)物唑侖丙酸為一種羧酸，幾乎沒有藥理活性。大劑量或長時間輸注瑞馬唑侖的累積與組織清除相關(guān)。唑侖丙酸的t1/2比瑞馬唑侖長3～5倍[6]。盡管唑侖丙酸幾乎無藥理活性，瑞馬唑侖仍有可能發(fā)生累積效應(yīng)而引起過度鎮(zhèn)靜，尤其對肝、腎功能受損者。在ICU特殊危重情況下進行相關(guān)的研究是非常必要的。

3.5靶控輸注(TCI) TCI廣泛用于丙泊酚麻醉，對瑞芬太尼進行TCI也是可行的。瑞馬唑侖藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)介于丙泊酚和瑞芬太尼之間，預(yù)期對瑞馬唑侖進行TCI是有益的。TCI的模擬結(jié)果表明，瑞馬唑侖、丙泊酚分別在10、60 min達到穩(wěn)態(tài)[13]。TCI瑞馬唑侖3 h后的半衰期比恒速輸注3 h長[29]。瑞馬唑侖最初的藥代動力學(xué)模型為再循環(huán)型，而非腔室型，因而現(xiàn)有設(shè)施并不適宜對其進行TCI。新近有文獻報道了一種包括作用部位的多腔室藥效動力學(xué)/藥代動力學(xué)模型[8,13]，期待瑞馬唑侖TCI在適當時候得以研發(fā)。

3.6腦電圖指數(shù)與閉環(huán)輸注 監(jiān)測鎮(zhèn)靜程度和效果是非常必要的。腦電雙頻譜指數(shù)和其他腦電衍生值可能有助于確定全身麻醉或持續(xù)鎮(zhèn)靜時的適當鎮(zhèn)靜水平。瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜時腦電圖指數(shù)適宜范圍尚不清楚，可能偏高，如腦電雙頻譜指數(shù)在60～70或患者狀態(tài)指數(shù)在50～60[6]。在接受瑞馬唑侖的志愿者中，Narcotrend指數(shù)與改良警覺與鎮(zhèn)靜評分顯示出相對較弱和不一致的關(guān)系[8]。對于ICU患者，對氟馬唑侖進行閉環(huán)輸注可能更有價值，但迄今為止還沒有一個閉環(huán)系統(tǒng)成功商業(yè)化或獲得許可(包括其他鎮(zhèn)靜藥物)。

4 小結(jié)與展望