125I粒子植入治療惡性腫瘤近期療效的影響因素研究進展

鄭 偉 綜述，賴建平 審校

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443000)

放射性核素碘(125I)粒子組織間植入術(shù)治療惡性腫瘤是腫瘤近距離放療的一種新興的方法，是通過CT、超聲、磁共振成像(MRI)等設(shè)備引導(dǎo)或在手術(shù)直視下將粒子植入腫瘤內(nèi)，通過電離輻射持續(xù)作用于腫瘤細胞，實現(xiàn)對腫瘤的局部控制。1972年WHITMORE首次報道通過恥骨后插植125I粒子治療局部和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，為近距離放療奠定了基礎(chǔ)[1]。隨著超聲及CT 設(shè)備的快速更新及圖像傳入放療系統(tǒng)的出現(xiàn)，使125I粒子植入治療惡性腫瘤得到很大發(fā)展，現(xiàn)已用于全身多部位及不同腫瘤的治療，均取得了較好的療效?，F(xiàn)將125I粒子組織間植入術(shù)治療惡性腫瘤近期療效的相關(guān)影響因素綜述如下，旨在為預(yù)后的評估及臨床個性化治療方案的選擇提供參考。

1 放射性125I粒子治療惡性腫瘤的機制及特點

125I粒子是一種放射性核素，能釋放X射線和低能放射性同位素γ射線，平均能量為27.4～35.4 keV，放射性活度為0.4～1.0 mCi，組織間輻射直徑為1.7 cm，半衰期為60.2 d[2]。125I粒子產(chǎn)生低能γ射線，破壞腫瘤細胞核的DNA雙鏈，使其在增殖周期內(nèi)的G2、M期的DNA產(chǎn)生影響，從而失去增殖能力[3]；同時，具有放射性生物學(xué)的優(yōu)勢，使再氧合與亞致死性損傷修復(fù)形成對立的統(tǒng)一[4]。與外放療比較，放射性125I粒子具有以下特點：(1)定位精確，增加了靶區(qū)輻射劑量，而對周圍正常組織輻射損傷小；(2)可對進入不同分裂周期的腫瘤細胞進行不間斷低劑量照射，提高生物效應(yīng)；(3)125I粒子半衰期短、活性低、能量低、易防護等特點。

2 放射性125I粒子組織間植入術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

WANG等[5]指出，放射性125I粒子植入是一種新型、安全、有效、相對簡單的惡性腫瘤治療方法。國外已將放射性125I粒子組織間植入術(shù)作為不能耐受手術(shù)的腫瘤患者及不能完全手術(shù)切除腫瘤患者的重要治療方法[6]，尤其是在前列腺癌的治療中已作為首選方法[7-9]。國內(nèi)運用125I粒子植入術(shù)治療惡性腫瘤的發(fā)展也很迅速，其具有創(chuàng)傷小、腫瘤局部控制率高、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點，為惡性腫瘤的治療提供了一種新的有效途徑。目前，放射性125I粒子組織間植入術(shù)的療效受諸多因素的影響，在臨床治療方案選擇過程中需綜合考慮。

3 放射性125I粒子組織間植入術(shù)的影響因素

3.1患者因素

3.1.1年齡 年齡為多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者[10-11]公認的影響放射性125I粒子治療惡性腫瘤療效的相關(guān)因素，且部分學(xué)者認為，年齡是影響療效的獨立因素。WONG等[12]進行的晚期癌癥患者姑息放療的年齡差異研究結(jié)果顯示，隨著年齡增大放療后生存期呈逐漸下降趨勢。高齡使身體機能下降，對放療帶來的不良反應(yīng)難以承受。另外，高齡患者常并發(fā)一些基礎(chǔ)疾病，增加了手術(shù)風(fēng)險以及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，從而增加了手術(shù)難度及影響療效。盡早選擇125I粒子植入術(shù)是患者獲得良好預(yù)后的前提。

3.1.2行為狀態(tài)評分(KPS) KPS是評估患者自理能力的一項重要指標(biāo)。NOMIYA等[13]研究表明，隨著KPS降低，死亡風(fēng)險呈指數(shù)增加。KPS越高者能得到更加積極的治療機會，對治療中可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)耐受力更大。有研究表明，KPS>80分的患者術(shù)后可獲得更長的生存期及更好的生活質(zhì)量[14]。KPS較低者提示惡性腫瘤可能位于重要功能區(qū)域，增加了手術(shù)難度，提高了發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。

3.2腫瘤相關(guān)情況

3.2.1腫瘤大小 對腫瘤直徑、雙徑乘積和體積的對數(shù)圖的研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑與瘤細胞數(shù)量呈正相關(guān)[15]。ETIZ等[16]研究表明，腫瘤大小與患者預(yù)后密切相關(guān)，原因可能是癌細胞數(shù)目越多，對放療抵抗越大。楊智杰等[17]研究表明，較大腫瘤的高劑量區(qū)可能大于較小腫瘤高劑量區(qū)，從而更容易損傷周圍正常組織形成并發(fā)癥。125I粒子植入術(shù)雖具有一定的適形性，但較大腫瘤內(nèi)發(fā)生液化壞死的概率增加，導(dǎo)致粒子植入后容易發(fā)生移位，達不到術(shù)前計劃要求；同樣，較大的腫瘤勢必會提高手術(shù)難度，形成放射冷區(qū)，使腫瘤復(fù)發(fā)的概率變高。故目前在國內(nèi)專家共識[18]中已將腫瘤大小(<7 cm)列為治療的適應(yīng)證。

3.2.2腫瘤病理類型 目前，有研究表明，腫瘤病理類型與125I粒子植入術(shù)的療效相關(guān)性較小，在對肺癌患者的諸多研究中發(fā)現(xiàn)，病理類型與療效之間并無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。雖然不同病理類型腫瘤對射線的敏感性不同，但125I粒子植入術(shù)在腫瘤內(nèi)部可持續(xù)產(chǎn)生低能γ射線，破壞腫瘤細胞核的DNA雙鏈，且粒子的有效作用時間可長達6個月，使腫瘤能夠得到足夠的輻射劑量，能有效抑制腫瘤的發(fā)展。目前，臨床實踐也表明，放射性125I粒子在不同病理類型腫瘤中均能得到較好的療效。

3.2.3腫瘤TNM分期 TNM分期是惡性腫瘤診治的重要一環(huán)，對腫瘤的診療及判斷患者預(yù)后均具有一定的指導(dǎo)作用。TNM分期在很大程度上說明了腫瘤的嚴重程度[20]，是影響諸多治療方案的重要因素。125I粒子植入治療對腫瘤局部控制療效較好，對TNM分期較晚多處轉(zhuǎn)移患者的生存期延長獲益甚微。MAAROUF等[21]進行的125I粒子植入治療腦膠質(zhì)瘤的研究結(jié)果顯示，惡性程度越低者獲得的生存期越長。門桐林等[22]對150例肺癌患者進行的研究表明，TNM分期是125I粒子療效的獨立影響因素，TNM分期越晚者療效越差。盡早選擇125I粒子植入治療實現(xiàn)惡性腫瘤的局部控制、防止其全身擴散具有重要意義。

3.3粒子相關(guān)情況

3.3.1粒子活度 隨著125I粒子治療的廣泛應(yīng)用，“劑量學(xué)”已成為如今的研究熱點，而粒子活度作為劑量學(xué)的重要指標(biāo)，對療效及并發(fā)癥的發(fā)生具有重要影響。王偉昱等[23]研究表明，植入粒子活度與療效密切相關(guān)，高活度粒子抗腫瘤作用更強，多用于治療增殖能力強、分化程度低的惡性腫瘤。但高活度粒子適形性較差，會增加產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。BUES等[24]在前列腺癌125I粒子治療研究中發(fā)現(xiàn),125I粒子活度大于0.35 mCi時較高活度粒子因粒子分布誤差更不易滿足靶區(qū)劑量,且易導(dǎo)致尿道高劑量，產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)。低活度粒子對腫瘤組織的照射劑量較低，無法釋放出足夠的γ射線殺死腫瘤細胞，但其具有更好的適形性，可通過增加數(shù)量來滿足劑量匹配的需要，從而可減少手術(shù)的不良反應(yīng)，多用于治療增殖能力較弱或鄰近重要組織的惡性腫瘤。在臨床應(yīng)用中需合理選擇，以期在達到靶區(qū)最優(yōu)劑量的同時避免對周邊正常組織的損傷。

3.3.2粒子分布 放射性125I粒子植入治療惡性腫瘤屬連續(xù)性照射,治療時間是不變的常數(shù),在粒子數(shù)量及活度一致的情況下劑量分布直接受粒子位置的影響[25]。粒子分布方式有單點布源、線行布源、平行針布源、模板布源及扇形布源，不同粒子分布會產(chǎn)生不同劑量，對腫瘤的作用也不盡相同。張孔源等[26]利用平面模板和三維治療計劃系統(tǒng)創(chuàng)建6種平面插植模型，得出在三角形、正方形、五邊形、六邊形條件下粒子距離中心分別超出2.0、2.5、3.0、4.0 cm時中心劑量較低,需增加粒子,提高中心劑量。多項研究均表明,應(yīng)用3D打印個體化模板進行粒子布源明顯優(yōu)于傳統(tǒng)布源方式,劑量學(xué)特征也更加精準(zhǔn)[27-28]?？梢娏Ｗ臃植家彩怯绊憚┝康闹匾蛩刂?，是療效和發(fā)生并發(fā)癥的重要影響因素。對復(fù)雜粒子組合的放射劑量計算需使用蒙特卡羅方法，蒙特卡羅方法是利用概率論的原理對粒子運行、碰撞、能量釋放等隨機運動進行模擬,從而獲得放射性粒子在組織內(nèi)累積劑量的分布,是公認的當(dāng)前最精確的一種劑量計算方法[29]。在術(shù)前計劃中需綜合考慮患者實際情況，精巧布局以期獲得更加精準(zhǔn)的放射劑量。目前，對實體腫瘤多采用巴黎系統(tǒng)原則，放射源應(yīng)呈直線排列，相互平行，各粒子之間應(yīng)等距離；外周密集，中心疏松，減少中心高量區(qū)，使劑量分布更均勻。

3.3.3靶區(qū)90%大體腫瘤體積接受劑量(D90) D90是指90%大體腫瘤體積接受的處方劑量，是目前用于評估腫瘤靶區(qū)劑量的重要指標(biāo)。照射劑量是影響療效的重要因素之一，在一定劑量內(nèi)局部控制率與治療劑量呈正相關(guān)，過大的照射劑量會造成臨近組織損傷，增加并發(fā)癥發(fā)生率。有研究運用不同劑量125I粒子植入人胃癌裸鼠皮下移植瘤，結(jié)果顯示，隨著劑量增加對腫瘤的殺傷作用也顯著增強，放射性損傷也同樣明顯增加[30]。LOGGHE等[31]對接受低劑量125I近距離放療患者的長期結(jié)果和不良反應(yīng)的回顧性分析結(jié)果顯示，獲得較高的D90值是獲得較高無病生存期的重要預(yù)測因素。可見提高腫瘤靶區(qū)照射劑量是提高腫瘤局部控制率的首要條件。選擇合適的處方劑量以在達到腫瘤控制的同時降低并發(fā)癥發(fā)生率是目前正在探索的一個重要課題。

3.3.4粒子植入引導(dǎo)方式 目前，粒子植入引導(dǎo)方式主要有手術(shù)直視下放置粒子、經(jīng)體表超聲引導(dǎo)粒子植入、經(jīng)體表CT引導(dǎo)粒子植入、經(jīng)體表MR引導(dǎo)粒子植入、空腔臟器可經(jīng)內(nèi)鏡植入粒子等。腫瘤部位是選擇不同引導(dǎo)方式的重要影響因素，應(yīng)當(dāng)“因地制宜”選擇最適合的引導(dǎo)方式，以期獲得最佳的療效。

手術(shù)直視下放置粒子具有定位準(zhǔn)確、粒子分布更優(yōu)、照射范圍更加全面等優(yōu)點，但增加了操作難度、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，使術(shù)后恢復(fù)期更長。目前，可作為術(shù)中不能完全切除腫瘤的補充治療，手術(shù)與粒子植入相結(jié)合的方式提高了惡性腫瘤控制率，降低了復(fù)發(fā)率。

超聲具有實時現(xiàn)象、實時監(jiān)測等特點，并可清晰顯示血管走形及腫瘤邊界，可進行實時顯像，增加了手術(shù)安全性，在前列腺、頸部、腹部臟器及體表包塊等部位的粒子植入治療中均獲得了較好的療效；但由于骨質(zhì)或氣體的遮擋會影響成像，同樣也受操作者經(jīng)驗的影響，單純超聲引導(dǎo)時可能會導(dǎo)致植入粒子的排布與CT為基礎(chǔ)制定的術(shù)前計劃有差異，從而達不到手術(shù)預(yù)期效果。

CT引導(dǎo)能清晰直觀顯示腫瘤靶區(qū)于粒子分布情況，可實時進行術(shù)中與術(shù)前計劃對比，及時調(diào)整術(shù)中粒子分布，使D90劑量能符合術(shù)前預(yù)期；但CT不能實時顯示血管走向而易傷及血管，增加了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，同時，多次CT成像也會造成患者所受CT照射劑量增加。目前，經(jīng)體表CT引導(dǎo)粒子植入應(yīng)用最為廣泛，尤其是在胸部惡性腫瘤的治療中被證實為有效、安全的途徑。

MRI成像時間較長，延長了手術(shù)時間，增加了手術(shù)風(fēng)險。目前，在粒子植入應(yīng)用較少，但MRI對顱內(nèi)的成像具有更加清晰、多方位成像等特點，可實現(xiàn)更好的定位，具有一定的應(yīng)用前景。目前，國內(nèi)外支氣管鏡引導(dǎo)粒子植入治療肺癌及食管癌粒子支架的應(yīng)用越來越多[32-34]，短時間內(nèi)改善了患者的癥狀，遠期也控制了腫瘤的繼續(xù)生長，空腔臟器的內(nèi)鏡植入粒子治療也處于蓬勃發(fā)展中。

隨著3D打印技術(shù)的興起，3D打印模板與放射性粒子植入治療相結(jié)合為臨床帶來了新思路。諸多研究表明，將3D打印模板用于放射性粒子植入治療具有較好的可行性及安全性，同時，有利于此項技術(shù)的規(guī)范化、程序化、同質(zhì)化開展，能保證粒子植入質(zhì)量控制的實施。3D打印模板可使手術(shù)具有定位、定向準(zhǔn)確、穿刺針更加穩(wěn)定等特點，術(shù)后驗證實際D90、適形度、劑量均勻形等均能更好地達到了術(shù)前計劃的設(shè)計要求，同樣也降低了手術(shù)難度。但3D打印模板在125I粒子植入治療中仍存在一定局限性：(1)3D打印模板對患者術(shù)中復(fù)位的要求較高，包括體位的復(fù)位及模板與靶區(qū)的復(fù)位；(2)腫瘤自身體積的變化也影響計劃的實施；(3)計劃設(shè)計粒子間距與手術(shù)實際操作中的真實粒子間距會存在一定差異；(4)術(shù)中的生理運動會造成靶區(qū)的運動與改變，使計劃無法實施；(5)模板是否合適取決于設(shè)計者對靶區(qū)、危機器官的理解，具有一定的主觀性。目前，3D打印模板在臨床應(yīng)用中已廣為推行，大幅度提高了粒子植入定位的準(zhǔn)確性及安全性，能更好地滿足計量學(xué)要求，提高了治療的精確性。

4 小 結(jié)

125I粒子目前在臨床應(yīng)用中愈來愈廣泛，已成為治療惡性腫瘤的一種安全且有效途徑，由于發(fā)展時間較短，目前仍處于探索過程中尚未形成統(tǒng)一的治療指南。合理地進行術(shù)前評估、制訂合適治療方案以達到最優(yōu)的療效顯得至關(guān)重要，患者自身情況，腫瘤病理類型、大小及分期，以及粒子活度分布及靶區(qū)劑量D90、植入方式均將影響術(shù)后的療效及并發(fā)癥的發(fā)生。因此，在術(shù)前需合理評估患者情況，判定是否具有手術(shù)適應(yīng)證，臨床醫(yī)師、物理師、技師應(yīng)共同制定術(shù)前完善的手術(shù)計劃，選取合適的粒子活度、植入方式，術(shù)中能夠準(zhǔn)確植入腫瘤部位，使粒子分布更加科學(xué)，保證靶區(qū)的輻射劑量，降低鄰近正常組織的照射量，降低并發(fā)癥發(fā)生率，以期獲得更好的療效。