瑞馬唑侖藥動(dòng)學(xué)和靶控輸注的研究進(jìn)展

江 宇,侯文龍,宗酉明*

0 引言

1 瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

1.1 瑞馬唑侖的吸收 瑞馬唑侖口服后可完全從胃腸道系統(tǒng)吸收,但由于其首過消除快速而廣泛,口服生物利用度幾乎可以忽略不計(jì)(按全身暴露量計(jì)算為2.2%,按最大血漿濃度計(jì)算為1.2%),口服后血漿中瑞馬唑侖及其代謝物的清除速率較快,難以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應(yīng),加之其獨(dú)特的苦味,導(dǎo)致其不適合直接口服使用[6]。有研究表明,瑞馬唑侖作為粉末或溶液鼻內(nèi)給藥是安全的,單次經(jīng)鼻給藥可導(dǎo)致血藥濃度呈劑量相關(guān)地迅速增加,達(dá)到足以誘導(dǎo)快速鎮(zhèn)靜的水平。然而,鼻內(nèi)給藥(溶液)的難度和少數(shù)受試者在經(jīng)鼻給藥時(shí)表現(xiàn)出明顯甚至嚴(yán)重的不適,表明瑞馬唑侖不適合此種給藥方式(至少在其目前的靜脈注射配方中不適合)[7]。作為酯類吸入麻醉藥,瑞馬唑侖吸入劑與目前的氟氯烴揮發(fā)性麻醉藥不同,其可迅速代謝,在不依賴呼吸作用的情況下不活躍,對阻塞性睡眠呼吸暫停或其他代謝疾病發(fā)生率高的人群可能有明顯優(yōu)勢。然而,目前沒有合適的瑞馬唑侖吸入劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,瑞馬唑侖10～25 g/L溶液氣霧劑對小鼠氣道無刺激,即使最高濃度(25 g/L)也無法產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛作用[8]。因此,瑞馬唑侖作為吸入麻醉藥暫時(shí)無法用于臨床。

雖然瑞馬唑侖在嚴(yán)重肝功能衰竭(Child-Pugh C級)患者中的分布容積為1.01 L/kg,遠(yuǎn)高于肝功能正常的患者(0.329 L/kg)。然而,有報(bào)道在肝移植手術(shù)中,1例肝功能衰竭患者應(yīng)用瑞馬唑侖進(jìn)行誘導(dǎo)與維持,術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,平均動(dòng)脈壓降至60 mmHg以下僅出現(xiàn)了3次,且術(shù)后拔管順利,表明瑞馬唑侖的效果沒有明顯延長[17]。

有報(bào)道,瑞馬唑侖在綿羊體內(nèi)的總清除率高(4 L/min),遠(yuǎn)高于綿羊的肝血流量(2.6 L/min),表明瑞馬唑侖發(fā)生了顯著的肝外代謝。體外研究表明,瑞馬唑侖部分代謝直接發(fā)生在血液中(但不是血漿),表明紅細(xì)胞在其代謝中起作用[22]。較高的肝外清除率提示瑞馬唑侖與肝臟內(nèi)其他藥物的代謝相互作用范圍很小。酶學(xué)分布進(jìn)一步表明,盡管CES-1蛋白和mRNA轉(zhuǎn)錄物在肝臟中表達(dá)最高,但其在包括膽囊和肺在內(nèi)的其他組織中表達(dá)也較高,表明瑞馬唑侖的肝外酯酶代謝可能是顯著的[23]。然而,體外研究顯示,CES-1在肺部的代謝速率比在肝臟中慢得多[24]。盡管瑞馬唑侖具有很強(qiáng)的肝外代謝活性,但嚴(yán)重的肝損傷也會(huì)對其代謝產(chǎn)生一定程度的影響[20]。研究顯示,與健康志愿者相比,中度肝功能損害患者瑞馬唑侖的血漿清除率沒有明顯差異,但嚴(yán)重肝功能損害患者血漿清除率降低38.1%,且恢復(fù)時(shí)間延遲(健康者8.0 min,中度肝功能損害者12.1 min,重度肝功能損害者16.7 min)[19]。

1.4 瑞馬唑侖的消除和排泄 瑞馬唑侖表現(xiàn)為一級藥代動(dòng)力學(xué)消除,清除率與體重之間沒有明確的關(guān)系,因此,長時(shí)間或高劑量輸注導(dǎo)致積累和效果延長的可能性較小[25]。瑞馬唑侖靜脈泵入后,主要以代謝物形式經(jīng)腎臟隨尿液排出[26]。注射瑞馬唑侖(0.2 mg/kg或0.3 mg/kg) 24 h后,尿液中檢出80%以上劑量的代謝物以及<1%的原型藥物[27]。腎功能損害到終末期腎病的程度并不影響瑞馬唑侖的血漿清除率,因此,對于不需要透析的腎損害患者,在任何階段都可以使用瑞馬唑侖且無需調(diào)整劑量[19]。瑞馬唑侖的清除率在男性中較低,女性患者的劑量需要比男性患者高10%或20%,其潛在機(jī)制可能為女性的羧酯酶活性高于男性[28]。

2 瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)研究

在一項(xiàng)健康成年志愿者的臨床研究中,按遞增劑量0.01～0.3 mg/kg持續(xù)靜脈輸注瑞馬唑侖,約1 min血藥濃度達(dá)峰值,半衰期為(0.75±0.15) h,達(dá)峰濃度為(189±29) ng/ml[29]。結(jié)果表明,瑞馬唑侖在成年健康受試者中的藥動(dòng)學(xué)具有較高的清除率、較小的穩(wěn)態(tài)分布容積和較短的消除半衰期,給藥后血藥濃度迅速達(dá)到峰值。此外,其鎮(zhèn)靜作用可被氟馬西尼迅速逆轉(zhuǎn),可控性好。在一項(xiàng)雙盲、交叉試驗(yàn)中,使用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜后給予氟馬西尼拮抗,受試者完全清醒的中位時(shí)間(范圍)為使用氟馬西尼后1.0 (1～5) min,安慰劑組為10.5 (5～52) min[30]。然而,Yamamoto等[31]報(bào)道了1例使用氟馬西尼拮抗瑞馬唑侖45 min后再次出現(xiàn)鎮(zhèn)靜的病例。因此,應(yīng)注意氟馬西尼完全逆轉(zhuǎn)瑞馬唑侖后患者重新入睡的可能性。

一項(xiàng)使用瑞馬唑侖后拔管時(shí)間延長的研究顯示,較低的血漿白蛋白濃度可能導(dǎo)致老年患者拔管時(shí)間較長。分布容積、清除率和血漿白蛋白結(jié)合的降低可導(dǎo)致瑞馬唑侖血漿游離濃度升高。因此,與其他麻醉藥物類似,建議老年患者使用較低劑量的瑞馬唑侖[15]。性別、種族(美國人、白人和亞洲人)等協(xié)變量對瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)影響較小(<10%)[32]。

3 瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)模型

目前尚未確定瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)模型,多數(shù)研究者認(rèn)為,瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)更符合三室動(dòng)力學(xué)模型或在三室動(dòng)力學(xué)模型的基礎(chǔ)上加其他的模型。三室動(dòng)力學(xué)模型是指將體內(nèi)的瑞馬唑侖模擬分布在1個(gè)中央室(V1)和2個(gè)外周室中,通過靜脈輸注的瑞馬唑侖直接進(jìn)入中央室,根據(jù)從中央室向2個(gè)外周室分布速度不同,分為快分布室(V2)和慢分布室(V3)。

3.1 傳統(tǒng)三室模型 瑞馬唑侖的三室模型和代謝物的帶轉(zhuǎn)運(yùn)室的兩室模型能較好地描述其藥代動(dòng)力學(xué)。在一項(xiàng)健康男性志愿者連續(xù)輸注瑞馬唑侖后的藥動(dòng)學(xué)研究中,瑞馬唑侖及其代謝物CNS7054的藥動(dòng)學(xué)模型采用線性乳突二室或三室模型,由中轉(zhuǎn)室連接,以解釋代謝物的形成。藥動(dòng)學(xué)模型采用消除間隙、室間間隙(Q2,Q3)和分布體積(V1,V2,V3)進(jìn)行參數(shù)化(圖1)。結(jié)果表明,一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的三室模型可描述瑞馬唑侖的血漿濃度,協(xié)變量分析僅顯示體重對分布中心體積V1的影響,而年齡對瑞馬唑侖藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響[33]。瑞馬唑侖代謝物CNS7054的藥動(dòng)學(xué)由一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的乳突模型建立,該模型有2個(gè)腔室和1個(gè)中轉(zhuǎn)室,以解釋代謝物的形成。然而,三室模型也有一定的局限性,其假設(shè)藥物在包含動(dòng)脈和靜脈血漿的中央室中均勻分布,因此存在缺陷。在該實(shí)驗(yàn)中,瑞馬唑侖以大劑量注射的方式給藥超過1 min,而對于其他藥物,基于大劑量給藥數(shù)據(jù)的藥動(dòng)學(xué)模型與連續(xù)輸注給藥不同;研究顯示,在非消除系統(tǒng)中,大劑量給藥后1 min內(nèi)可發(fā)生血管內(nèi)混合,但瑞馬唑侖的快速消除使不均勻混合的時(shí)間復(fù)雜化[34]。此外,藥動(dòng)學(xué)分析是基于動(dòng)脈和靜脈樣本的組合,雖然動(dòng)脈測量通常更適合于藥動(dòng)學(xué)建模,但此實(shí)驗(yàn)缺少靜脈樣本的對照。

圖1 瑞馬唑侖的三室模型,代謝物CNS7054的兩室模型,代謝物形成的中轉(zhuǎn)室注:V1、V1m為中央室;V2、V3、V2m為外周室;CL、CLm為消除間隙;Q2、Q3、Q2m為室間間隙;Km為轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)

3.2 再循環(huán)模型 再循環(huán)模型是較早被認(rèn)可的瑞馬唑侖藥動(dòng)學(xué)模型。Wiltshire等[35]認(rèn)為,乳突房室模型假設(shè)藥物在包含動(dòng)脈和靜脈血漿的中央室中均勻分布,因此存在缺陷,而基于生理的再循環(huán)模型具有單獨(dú)的靜脈和動(dòng)脈腔室以及針對劑量的心臟/肺腔室(圖2)。咪達(dá)唑侖的四室乳突藥動(dòng)學(xué)模型和瑞馬唑侖的生理再循環(huán)模型的血漿水平吻合,且瑞馬唑侖的再循環(huán)模型解釋了在稍后時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)的靜脈濃度高于動(dòng)脈濃度,具有較高的擬合度。然而,后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn),羧酸酯酶(CES-1)代謝形成的無活性代謝物(CNS7054)發(fā)生在肺部的假設(shè)被質(zhì)疑,因?yàn)轶w外數(shù)據(jù)顯示,肝臟中的羧酸酯酶比肺中高41倍[24]。另外,試驗(yàn)中藥物注射時(shí)間超過1 min,此情況下,基于動(dòng)靜脈學(xué)瞬時(shí)混合的假設(shè),乳突腔室模型是必不可少的[33]。

圖2 瑞馬唑侖的再循環(huán)模型注:V1為中央室、靜脈系統(tǒng);V2為心/肺;V3為動(dòng)脈系統(tǒng);V4為外周室;CL為消除間隙;Q為心輸出量;Q4、Q5、Q-Q4-Q5為室間間隙

由于麻醉領(lǐng)域的大多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)用都不支持生理再循環(huán)模型,在臨床實(shí)踐中通常首選腔室模型,因此,三室乳突模型對于基于模型的給藥方案(如靶控輸注)是必要的[36],這也是由生理再循環(huán)模型轉(zhuǎn)向三室乳突模型的一個(gè)重要原因。

3.3 帶有虛擬靜脈腔室的三室模型 此模型在三室模型基礎(chǔ)上加了一個(gè)虛擬靜脈腔室,既具有三室模型的優(yōu)點(diǎn),又可以區(qū)分動(dòng)脈和靜脈的血藥濃度。研究顯示,選擇具有虛擬靜脈腔室的模型(穩(wěn)態(tài)時(shí)動(dòng)脈和靜脈濃度相等)作為基本模型結(jié)構(gòu),該模型比另一個(gè)帶虛擬靜脈腔室的模型(穩(wěn)態(tài)時(shí)靜脈濃度低于動(dòng)脈濃度)或傳統(tǒng)的三室模型(不區(qū)分動(dòng)脈和靜脈濃度)更適合,可以更好地預(yù)測動(dòng)、靜脈樣本的血藥濃度[28]。在此模型中,確定動(dòng)脈和靜脈濃度在穩(wěn)態(tài)時(shí)相等,提示血流中酯酶對瑞馬唑侖代謝的影響可能不大,但預(yù)期瑞馬唑侖代謝非?？?。近期一項(xiàng)研究支持此觀點(diǎn),同時(shí)在動(dòng)脈和靜脈取樣連續(xù)輸注瑞馬唑侖的血液時(shí),靜脈瑞馬唑侖濃度不低于動(dòng)脈濃度[21]。

此外,既往研究表明,靜脈注射藥物的藥動(dòng)學(xué)在健康志愿者和患者之間是不同的[37]。這種差異可能是由患者聯(lián)用藥物、受試者特征不同或手術(shù)方式的影響造成的[38]。

4 瑞馬唑侖的靶控輸注

TCI是一種在特定的身體間隔室或組織中注射靜脈藥物,以達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)藥物濃度的技術(shù),多用于管理鎮(zhèn)靜催眠藥物和阿片類藥物[39]。TCI是一種成熟的丙泊酚鎮(zhèn)靜和麻醉技術(shù),通常優(yōu)于手動(dòng)控制,其也可用于瑞芬太尼的管理,既維持了合理的麻醉和鎮(zhèn)靜深度,又較為精確地控制了藥物的有效輸注劑量[40]。瑞馬唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)介于丙泊酚和瑞芬太尼之間,推測瑞馬唑侖適合采用TCI給藥[41]。由于靶控輸注瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)模型尚未確定,因此,沒有瑞馬唑侖專用TCI輸注泵。未來的研究可能會(huì)提供數(shù)據(jù)來完善瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)模型,更為精準(zhǔn)地通過調(diào)整輸注速率來滴定[36]。

在一項(xiàng)模擬丙泊酚、瑞芬太尼和瑞馬唑侖TCI的試驗(yàn)中,瑞馬唑侖和丙泊酚分別在輸注后約60 min和超過60 min后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度,而瑞芬太尼輸注后約10 min后達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,結(jié)果表明,瑞馬唑侖適合TCI[42]。

原則上,應(yīng)用現(xiàn)有設(shè)備進(jìn)行TCI給藥,需要使用多室乳突模型來評估藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)。盡管在大量患者中構(gòu)建了使用多室乳突模型的群體PK/PD模型,但該模型并不適用于現(xiàn)有的TCI系統(tǒng),因?yàn)榍宄蕝?shù)會(huì)隨時(shí)間變化[43]。此外,目前瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)模型有一定局限性,因此,應(yīng)進(jìn)一步提供大量數(shù)據(jù)來完善在不同人群和臨床環(huán)境中的PK/PD模型,最終模擬出更符合臨床實(shí)際需求的瑞馬唑侖TCI參數(shù)模型。

5 結(jié)語

隨著對瑞馬唑侖藥動(dòng)學(xué)研究的深入,更多影響瑞馬唑侖藥動(dòng)學(xué)的因素將被發(fā)掘,推動(dòng)了TCI技術(shù)向更為精準(zhǔn)、可控、個(gè)體化的方向發(fā)展,有助于研發(fā)出適合瑞馬唑侖的TCI模型,提高麻醉過程的可控性和可預(yù)測性。