預(yù)測拉氧頭孢致凝血功能異常列線圖模型的建立與驗(yàn)證

白荷荷,王金萍,聶曉靜,馬 莉,彭莉蓉,王 冠

0 引言

拉氧頭孢是一種廣譜氧頭孢烯類半合成抗菌藥物,臨床廣泛用于呼吸道、腹腔內(nèi)及泌尿生殖系統(tǒng)的中重度感染,其結(jié)構(gòu)中的N-甲基硫代四唑(N-methylthiotetrazole,NMTT)側(cè)鏈?zhǔn)菍?dǎo)致維生素K缺乏、凝血功能異常、血小板減少和出血的關(guān)鍵基團(tuán)[1]。研究顯示,含有NMTT側(cè)鏈的頭孢菌素類抗菌藥物導(dǎo)致凝血功能異常的發(fā)生率為4%～68%[2]。凝血功能障礙可能是拉氧頭孢治療過程中較為常見的不良事件,與患者治療難度增加和住院時(shí)間延長有關(guān)[3-4]。早期發(fā)現(xiàn)具有拉氧頭孢誘發(fā)凝血功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者,及時(shí)采取干預(yù)措施,有助于有效利用醫(yī)療資源,避免嚴(yán)重出血事件的發(fā)生。近年來,關(guān)于拉氧頭孢致凝血功能障礙的研究多傾向于影響因素分析[5],而如何定量評(píng)價(jià)拉氧頭孢致凝血功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和為臨床醫(yī)生提供直觀評(píng)估方法的研究甚少。因此,開發(fā)一種方便、準(zhǔn)確、高效的模型用于預(yù)測拉氧頭孢致凝血功能障礙尤為重要。列線圖具有直觀易懂的特點(diǎn),廣泛用于預(yù)測疾病的發(fā)生、復(fù)發(fā)和預(yù)后[6-7],但很少用于預(yù)測藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reaction,ADR)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在了解成人住院患者拉氧頭孢致凝血功能障礙的發(fā)生率,探討拉氧頭孢致凝血功能障礙的臨床特征,應(yīng)用列線圖定量分析其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.2 研究方法 基于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心建立的中國藥物警戒系統(tǒng)(CHPS),智能搜索和主動(dòng)監(jiān)測拉氧頭孢致凝血功能異常的電子診療數(shù)據(jù),并在觸發(fā)監(jiān)測計(jì)劃時(shí)發(fā)出預(yù)警信號(hào)。拉氧頭孢致凝血功能異常定義為服用拉氧頭孢后凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(Activated partial thromboplastin time,APTT)或凝血酶時(shí)間(Thrombin time,TT)的基線值增加25%[11]。經(jīng)2名臨床藥師對(duì)預(yù)警信號(hào)進(jìn)行獨(dú)立審查,以確認(rèn)監(jiān)測結(jié)果。采用Naranjo概率評(píng)估量表分析藥物與不良事件之間的因果關(guān)系[12]。Naranjo評(píng)分結(jié)果判定:總分≥9分為肯定;5～8分為很可能;1～4分為可能;≤0分為可疑。評(píng)分≥1的患者為發(fā)生拉氧頭孢致凝血功能異常。如結(jié)果不一致,將病例轉(zhuǎn)交臨床專家進(jìn)行最終判定。采用傾向匹配方法對(duì)拉氧頭孢致凝血功能異?；颊吆头抢躅^孢致凝血功能異?；颊哌M(jìn)行1∶4傾向匹配,以平衡年齡、性別、科別和住院時(shí)間造成的混雜偏倚。最后將匹配的入組患者按7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組,訓(xùn)練組用于建立拉氧頭孢致凝血功能異常的列線圖預(yù)測模型,驗(yàn)證組用于交叉驗(yàn)證模型的預(yù)測效能。

1.3 資料收集 收集患者以下臨床資料:年齡、性別、科別、手術(shù)、腫瘤、出血史、住院天數(shù)、合并癥(高血壓、糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病)、感染部位(呼吸道、腹腔內(nèi)、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織、顱內(nèi)、骨關(guān)節(jié))、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)[營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(NRS 2002)量表[13]得分≥3分為有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn),<3分為無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)]。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、肝功能不全[定義為基線總膽紅素>3.0 mg/dl (51.3 U/L)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>250 U/L]、腎功能不全[定義為基線血肌酐>3.0 mg/dl (270 mol/L)或血清尿素氮>80 mg/dl (28.6 mmol/L)]。凝血指標(biāo):基線及隨訪PT、ATPP、TT?？咕幬锉┞肚闆r包括整個(gè)住院期間拉氧頭孢的累積劑量、療程、每日用量和累積限定日劑量數(shù)[Defined daily doses,DDDs,定義為累積劑量/限定日劑量(Defined daily dose,DDD)]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0和R 4.0.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和模型構(gòu)建。所有計(jì)量資料均不符合正態(tài)分布,以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。為平衡組間基線差異,應(yīng)用R語言MatchIt包進(jìn)行1∶4傾向評(píng)分匹配,卡鉗值為0.02。單因素Logistic回歸分析篩選訓(xùn)練組的預(yù)測因子,P<0.20的預(yù)測因子為顯著,并納入多因素Logistic回歸分析,基于Logistic回歸分析確定的獨(dú)立預(yù)測因子構(gòu)建列線圖預(yù)測模型。采用R語言rms包建立列線圖,計(jì)算受試者操作特征曲線(Receiver operating characteristic curve,ROC曲線)、曲線下面積(Area under the curve,AUC)以評(píng)估列線圖的預(yù)測性能,AUC>0.7,表明預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度;繪制校正曲線并通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)(自舉樣本1 000次),以減少模型過度擬合偏差,P>0.05表明模型具有較好的一致性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料 患者篩選流程圖見圖1。

圖1 患者篩選流程

在2020年1月至2022年12月收治的住院患者中,共6 294例患者使用拉氧頭孢,4 997例(79.39%)不符合納入標(biāo)準(zhǔn),1 297例(20.61%)納入研究。CHPS抓取258個(gè)預(yù)警信號(hào),2名臨床藥師使用Naranjo量表對(duì)其進(jìn)行獨(dú)立審查,確定92例(7.09%)為拉氧頭孢致凝血功能異常。對(duì)拉氧頭孢致凝血功能異?；颊吆头抢躅^孢致凝血功能異?；颊哌M(jìn)行1∶4傾向匹配,匹配后共納入432例患者,包括92例拉氧頭孢致凝血功能異常患者和340例非拉氧頭孢致凝血功能異?；颊?以7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練組(n=302)和驗(yàn)證組(n=130)。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組分別有64例和28例患者發(fā)生拉氧頭孢致凝血功能異常。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的臨床特征見表1。

表1 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組患者的臨床基線特征

2.2 Logistic回歸分析獨(dú)立預(yù)測因子 單因素分析顯示,拉氧頭孢致凝血功能異常的潛在預(yù)測因子為手術(shù)、癌癥、出血史、住院天數(shù)、肝功能不全、腎功能不全、白蛋白<30 g/L、血小板計(jì)數(shù)、拉氧頭孢使用療程、累積DDDs及營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。在多因素分析中,手術(shù)(OR=7.030,95%CI:3.172～15.580)、肝功能不全(OR=3.558,95%CI:1.113～11.369)、腎功能不全(OR=2.492,95%CI:1.110～5.593)、累積DDDs(OR=1.155,95%CI:1.075～1.240)和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)(OR=10.127,95%CI:4.488～22.851)是拉氧頭孢致凝血功能異常的獨(dú)立預(yù)測因子。見表2。

表2 拉氧頭孢致凝血功能異常的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3 列線圖的建立與驗(yàn)證 基于拉氧頭孢致凝血功能異常的獨(dú)立預(yù)測因子構(gòu)建預(yù)測模型和列線圖。Logistic預(yù)測模型方程:In(p/1-p)=1.950×手術(shù)+ 1.269×肝功能不全+ 2.374×腎功能不全+0.144×累積DDDs+2.315×營養(yǎng)不良-5.526。列線圖模型基于回歸系數(shù)對(duì)每個(gè)因子賦予0～100連續(xù)評(píng)分,根據(jù)各因子分?jǐn)?shù)求和得到總分,并將總分轉(zhuǎn)換為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測概率(圖2)。

圖2 預(yù)測拉氧頭孢致凝血功能異常的列線圖

訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的ROC曲線如圖3所示,AUC分別為0.902 (95%CI:0.864～0.940)和0.904 (95%CI:0.832～0.944),列線圖模型顯示出良好的區(qū)分度。列線圖預(yù)測模型的cut-off值為0.126,訓(xùn)練組估計(jì)拉氧頭孢致凝血功能異常風(fēng)險(xiǎn)的特異度、敏感度和準(zhǔn)確度分別為74.8%、89.1%和77.8%,驗(yàn)證組分別為83.3%、82.1%和83.1%。

圖3 訓(xùn)練組(A)和驗(yàn)證組(B)的ROC曲線

Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的結(jié)果分別為χ2=2.331 (P=0.312)和χ2=1.030 (P=0.597),表明列線圖模型對(duì)拉氧頭孢致凝血功能異常的預(yù)測概率與實(shí)際觀測概率之間具有較好的一致性。見圖4。

2.4 預(yù)測拉氧頭孢致凝血功能異常風(fēng)險(xiǎn)列線圖使用范例 假設(shè):臨床收治1例腹腔感染患者,男,68歲,入院營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥3分,肝功能不全,腎功能正常,給予拉氧頭孢2 g,q8h,用藥10 d,累積DDDs為15,未予手術(shù)治療。為進(jìn)一步評(píng)估其是否存在拉氧頭孢致凝血功能異常風(fēng)險(xiǎn),參照列線圖得出各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的積分,將5項(xiàng)指標(biāo)分?jǐn)?shù)之和在總分上定位,并找到與之對(duì)應(yīng)的預(yù)測概率標(biāo)尺值,即為該患者發(fā)生拉氧頭孢致凝血功能異常的預(yù)測概率(圖5),本模型的cut-off值為0.126,即預(yù)測概率高于0.126時(shí),視為存在拉氧頭孢致凝血功能異常風(fēng)險(xiǎn)。

圖5 拉氧頭孢致凝血功能異常列線圖預(yù)測模型使用示例

3 討論

本研究構(gòu)建了基于成人住院患者拉氧頭孢致凝血功能異常風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖。ROC曲線下訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC分別為0.902和0.904,擬合優(yōu)度檢驗(yàn)P值均大于0.05,證實(shí)列線圖模型能很好地區(qū)分是否發(fā)生拉氧頭孢致凝血功能異常的患者,且不會(huì)高估或低估其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。拉氧頭孢致凝血功能異常的發(fā)生率為7.09%,略低于文獻(xiàn)報(bào)道的10.71%～40.43%[9-10],可能與凝血功能異常的定義及研究人群納排標(biāo)準(zhǔn)的不同有關(guān)。其發(fā)生機(jī)制可能是拉氧頭孢抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX和X的活性,并通過NMTT側(cè)鏈干擾維生素K代謝,誘導(dǎo)維生素K缺乏,從而導(dǎo)致PT延長和出血風(fēng)險(xiǎn)增加[1,4]。然而,體內(nèi)含有足夠維生素K的患者可抵消NMTT濃度的影響[14]。此外,與抗凝劑不同,含有NMTT側(cè)鏈的抗菌藥物沒有足夠的潛力在健康志愿者中誘導(dǎo)凝血功能異常[15],且凝血功能異常在沒有臨床危險(xiǎn)因素的患者中很少見,表明臨床危險(xiǎn)因素可能是拉氧頭孢致凝血功能異常發(fā)生的關(guān)鍵。

本研究基于手術(shù)、肝功能不全、腎功能不全、累積DDDs和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)構(gòu)建了列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。與之前發(fā)表的研究結(jié)果相契合[5,11],腎功能不全、累積DDDs和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是拉氧頭孢致凝血功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。拉氧頭孢主要經(jīng)過腎臟排泄,其半衰期在腎功能不全的患者中顯著延長,使肝腸循環(huán)中拉氧頭孢及NMTT濃度增加,抑制腸道菌群合成維生素K,導(dǎo)致維生素K缺乏、PT延長、出血風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。多因素Logistic回歸分析顯示,肝功能不全與較高的凝血功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。存在嚴(yán)重肝功能不全的患者,凝血因子合成能力受損,導(dǎo)致凝血時(shí)間增加。同時(shí)使用拉氧頭孢會(huì)進(jìn)一步阻礙肝臟凝血因子的合成。本研究中,手術(shù)和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)分別對(duì)列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測總分貢獻(xiàn)了17分和20分。手術(shù)是拉氧頭孢致凝血功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14],尤其是胃腸道手術(shù)。術(shù)后飲食攝入減少和胃腸道功能受損可導(dǎo)致維生素K吸收減少,增加凝血功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其次,營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與凝血功能異常增加顯著相關(guān)。在幾乎所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物相關(guān)的凝血功能異常病例中,至少存在1種營養(yǎng)不良的危險(xiǎn)因素[17]。營養(yǎng)狀況較差的患者維生素K攝入不足,可能加劇含有NMTT側(cè)鏈頭孢菌素發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。此外,累積DDDs是拉氧頭孢致凝血功能異常的獨(dú)立預(yù)測因子。研究顯示,每日給予4 g拉氧頭孢,不會(huì)影響出血時(shí)間;但每日6 g劑量下,連用6 d可引起出血時(shí)間延長;每日12 g劑量下,連用4 d出血時(shí)間顯著增加[15]。另有研究顯示,拉氧頭孢平均日劑量為(5.2±1.8)g,出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為22.2%[9]。考慮拉氧頭孢日劑量和療程的影響,本研究使用DDD計(jì)算拉氧頭孢的累積DDDs,發(fā)現(xiàn)累積DDDs>12的患者更容易發(fā)生凝血功能異常。因此,可以推測拉氧頭孢與凝血功能異常之間存在顯著劑量依賴關(guān)系,隨著累積DDDs增加,凝血功能異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

由于列線圖加入假設(shè)因子之前需去除混雜因子的干擾,最終模型中不包括癌癥、出血史、住院天數(shù)、白蛋白<30 g/L、血小板計(jì)數(shù)及拉氧頭孢使用療程等預(yù)測因子,以使得列線圖簡便易行,方便臨床應(yīng)用?；颊咴谧≡浩陂g的風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)臨床管理具有重要指導(dǎo)意義。早期評(píng)估拉氧頭孢致凝血功能異常的潛在風(fēng)險(xiǎn),可以使臨床醫(yī)生個(gè)體化調(diào)整凝血參數(shù)監(jiān)測頻率,提高對(duì)存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和高劑量拉氧頭孢暴露患者的警惕。然而,拉氧頭孢用藥期間,是否需要給予維生素K以預(yù)防凝血功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭議。本研究中,對(duì)于通過早期篩查確定為高風(fēng)險(xiǎn)的患者,建議給予維生素K以預(yù)防凝血功能異常的發(fā)生。一旦發(fā)生拉氧頭孢致凝血功能異常,應(yīng)及時(shí)停藥并給予維生素K或新鮮冷凍血漿以逆轉(zhuǎn)病情[18]。

本研究存在一些局限性。首先,本研究為單中心回顧性隊(duì)列研究,有必要在其他醫(yī)院驗(yàn)證結(jié)果;其次,近1/3的患者因缺乏基線或隨訪凝血參數(shù)而未納入研究,可能引入樣本選擇偏倚;再次,由于僅通過APTT、PT和TT的變化來判斷凝血功能異常,有可能遺漏部分陽性病例,低估整體發(fā)生率。最后,需要前瞻性、多中心、大樣本研究,以進(jìn)一步證實(shí)列線圖的預(yù)測性能。

綜上所述,本研究首次借助CHPS制定了拉氧頭孢致凝血功能異常的監(jiān)測計(jì)劃,基于手術(shù)、肝功能不全、腎功能不全、累積DDDs和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)構(gòu)建了成人住院患者拉氧頭孢致凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖。該預(yù)測模型具有良好的預(yù)測性能,有助于臨床醫(yī)生更快、更準(zhǔn)確地識(shí)別拉氧頭孢致凝血功能異常的潛在風(fēng)險(xiǎn)。