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    艾曲泊帕治療兒童免疫性血小板減少癥的臨床研究進展

    2024-01-05 03:25:14王志法王曉玲吳潤暉成曉玲
    實用藥物與臨床 2023年12期
    關鍵詞:真實世界臨床試驗血小板

    王 南,王志法,王曉玲,吳潤暉,成曉玲*

    0 引言

    免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)是一種獲得性免疫疾病,以血小板生成減少和破壞增多為主要特征,其成人年發(fā)病率約為(1.6~3.9)/10萬,兒童年發(fā)病率約為(3~5.3)/10萬,高于成人[1-3]。盡管兒童ITP存在一定的自限性,但約20%~30%的兒童會發(fā)展為慢性ITP,需要長期用藥治療[2]。

    艾曲泊帕(Eltrombopag)在國內上市前,糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑、脾切除等方法通過減少血小板破壞,成為兒童ITP的主要治療手段[4-8]。不同于傳統(tǒng)治療,艾曲泊帕與血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)受體的跨膜結構域結合[9-12],增強內源性血小板生成信號通路的傳導,增加血小板的產生[13-16]。由于這種獨立的結合位點,艾曲泊帕不與內源性TPO競爭TPO受體,故不易產生自身抗體[13-14,16-18],表現(xiàn)出確切的臨床療效及良好的安全性,在對激素、免疫球蛋白、脾切除等傳統(tǒng)治療無效的成人和兒童ITP患者群體中被廣泛應用。

    近年來,在兒童臨床試驗的基礎上,艾曲泊帕在兒童ITP患者中的臨床病例觀察、病例報告及病例系列研究等真實世界研究中已有較多報道,本文納入整理國內外艾曲泊帕治療兒童ITP臨床試驗研究和真實世界研究結果,并就艾曲泊帕在兒童ITP患者中的臨床療效和安全性進行全面的整理,為艾曲泊帕臨床合理使用提供參考。

    1 艾曲泊帕治療兒童ITP的臨床療效

    1.1 艾曲泊帕在兒童臨床試驗中的臨床療效 PETIT和PETIT-2是艾曲泊帕在兒童ITP患者中進行的II期和III期臨床試驗,研究結果提示,艾曲泊帕對1~17歲ITP患者治療有效性主要體現(xiàn)在改善血小板計數(shù)、減少出血的發(fā)生及嚴重程度、減停ITP的伴隨治療3個方面[19-20]。PETIT試驗中艾曲泊帕組和安慰劑組分別有28例(62%)和7例(32%)患者達到主要終點(即在沒有任何搶救治療的情況下,治療期間血小板計數(shù)≥50×109/L至少1次),且與安慰劑組相比,艾曲泊帕組的臨床顯著出血和搶救藥物的使用減少[19]。PETIT-2試驗中治療組和對照組分別有25例(40%)和1例(3%)患者達到主要終點(即治療期間血小板計數(shù)>50×109/L,持續(xù)至少6~8周),出血癥狀(WHO1-4級)在治療組和對照組中的發(fā)生率分別為37%和55%[20]。

    ICON1是一項前瞻性、多中心、觀察性研究,研究共納入120例開始接受ITP二線治療的ITP患兒[43例(36%)利妥昔單抗、19例(16%)口服免疫抑制劑、31例(26%)羅米司亭和20例(17%)艾曲泊帕][21-22],如表1所示。研究結果顯示,4種二線藥物在改善血小板計數(shù)、出血癥狀、救援藥物的使用和健康相關生活質量上都較基線有顯著提升。經(jīng)靜脈給藥的羅米司亭和利妥昔單抗在長期反應上優(yōu)于口服的艾曲泊帕和免疫抑制劑,而后兩者在早期升高血小板計數(shù)上反應迅速,通常到達閾值后血小板計數(shù)趨于穩(wěn)定,并且艾曲泊帕較免疫抑制劑起效快。此外,在生活質量改善方面,以艾曲泊帕組和利妥昔單抗組的效果最為明顯。結合不同二線治療藥物的有效性特點,對于需要在1個月內快速改善血小板計數(shù),或有改善疾病生活質量需求的患兒,推薦使用艾曲泊帕作為二線治療的首選[21-22]。

    表1 艾曲泊帕治療兒童ITP的臨床試驗

    1.2 艾曲泊帕在兒童真實世界研究中的臨床療效 在真實世界研究中,艾曲泊帕治療兒童ITP的臨床療效與PETIT、PETIT-2和ICON1臨床試驗結果整體一致:使用艾曲泊帕治療的患者可在提高血小板計數(shù)、減少臨床出血癥狀、減少伴隨藥物的使用和提高患者生活質量等方面獲益。但艾曲泊帕的臨床療效在兒童真實世界研究中又得到了擴展,具體表現(xiàn)在:①使用艾曲泊帕的兒童患者不只局限在慢性或持續(xù)性ITP患者[23-33],對其他治療無效或難治性患者[31,33-36]、重癥患者[37-38]及新診斷的患者[24-25,38],使用艾曲泊帕也能獲得反應,這提示艾曲泊帕可用于ITP不同持續(xù)時間和嚴重程度的兒童患者;②在頭對頭的真實世界研究中,艾曲泊帕與一線治療藥物(丙種球蛋白±糖皮質激素)[32,39-40]及同為TPO-RAs的羅米司亭[23-24]相比,艾曲泊帕的療效確切,安全性高;③艾曲泊帕可與其他ITP藥物聯(lián)合治療,以提高ITP的臨床療效。艾曲泊帕與丙種球蛋白聯(lián)合治療可用于難治性ITP患兒[35];艾曲泊帕聯(lián)合糖皮質激素在提高患兒反應應答率方面優(yōu)于單藥治療[41];艾曲泊帕聯(lián)合高劑量地塞米松和利妥昔單抗可降低復發(fā)率,提高治療應答率[42-43]。

    2 艾曲泊帕治療兒童ITP的安全性

    2.1 艾曲泊帕治療兒童ITP常見不良反應 使用艾曲泊帕的ITP兒童患者總體耐受性良好,這在臨床試驗[19-22]與真實世界研究[23-43]中均得到證實。關于艾曲泊帕在臨床試驗及真實世界研究中不良反應(Adverse drug reaction,ADR)發(fā)生情況的差異,結果顯示,在PETIT和PETIT-2臨床試驗[19-20]中,不良反應的發(fā)生情況以頭痛、上呼吸道感染、出血、腹痛和鼻咽炎為主;在真實世界[23-25,27,30,32,36-37,39-40]中,不良反應的發(fā)生情況以上呼吸道感染、堿性磷酸酶升高、丙氨酸氨基轉移酶/天冬氨酸氨基轉移酶升高、膽紅素升高和血小板增多(>400×109/L)為主。

    2.1.1 艾曲泊帕臨床試驗 在PETIT和PETIT-2隨機試驗期間[19-20],共157例受試者發(fā)生不良反應(艾曲泊帕組107例,安慰劑組52例),艾曲泊帕組嚴重不良反應發(fā)生率為8%,安慰劑組為12%。在隨機試驗期間最常見的不良反應為頭痛(艾曲泊帕組為18%,安慰劑組為24%)、上呼吸道感染(艾曲泊帕組為17%,安慰劑組為6%)、出血(艾曲泊帕組為16%,安慰劑組為36%)、腹痛(艾曲泊帕組為13%,安慰劑組為14%)和鼻咽炎(艾曲泊帕組為12%,安慰劑組為4%),見表2。

    表2 艾曲泊帕用于兒童ITP臨床試驗中主要不良反應發(fā)生情況

    2.1.2 真實世界研究 在艾曲泊帕治療兒童ITP的真實世界病例系列研究中[23-25,27,30,32,36-37,39-40],納入使用艾曲泊帕治療ITP的兒童患者共350例,不良反應發(fā)生情況如表3所示。沒有患兒發(fā)生嚴重不良反應或因藥物不良反應而停藥。

    表3 艾曲泊帕用于兒童ITP真實世界中不良反應發(fā)生情況

    2.2 艾曲泊帕治療兒童ITP需重點關注的不良反應 美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)對艾曲泊帕可能導致的嚴重不良反應(如肝功能異常、血栓栓塞、骨髓纖維化、白內障等)提出預警及預防,在用藥過程中需要重點關注[44-45]。

    2.2.1 肝膽實驗室檢查異常 FDA對艾曲泊帕可能引起的嚴重和危及生命的肝毒性予以黑框警告[45],但在兒童臨床試驗及真實世界中未見嚴重肝毒性和潛在致病性肝損傷。艾曲泊帕的肝膽不良反應大多表現(xiàn)為輕癥(CTCAE 1~2級),具有可逆性,可自行恢復或經(jīng)停藥、對癥處理后恢復[19-20,23-25,27-32,34,36-37,39-40]。

    艾曲泊帕主要在肝臟經(jīng)細胞色素P450酶(CYP)1A2、CYP2C8、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UGT)1A1、UGT1A3等代謝[46-48],是乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物,由ABCG2基因編碼[48-49]??紤]到艾曲泊帕的藥代動力學特點,個體藥物代謝差異及遺傳學差異可能影響艾曲泊帕的臨床療效及安全性。艾曲泊帕可抑制UGT1A1和有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1,導致高間接膽紅素血癥。若膽紅素水平升高,應進行膽紅素分類檢測,3~5 d內復查并評價肝功能。堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)作為一種非特異性肝酶,在兒童的生長發(fā)育過程中可能生理性增加,大多數(shù)患者ALP升高后自發(fā)下降,未觀察到其他顯著臨床癥狀[30]。由于艾曲泊帕主要經(jīng)肝臟代謝,在用藥期間應密切關注患者血清ALT、AST水平,當肝功能正常的患者中的ALT水平升高≥3倍基線值時,應停用藥物[15,19-20]。

    Marano等[49]報道了一例3歲慢性ITP女性患兒服用標準劑量的艾曲泊帕后出現(xiàn)急性肝衰竭的病例。該患者治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring,TDM)結果顯示,艾曲泊帕血藥濃度為387.5 μg/ml,藥代動力學與藥物遺傳學分析顯示,該患者存在UGT1A1*28、CYP2C8*3純合突變和ABCG2雜合突變,導致藥物消除減慢,藥物體內蓄積。盡管目前對于艾曲泊帕治療兒童ITP有效血藥濃度范圍的探索有限,但有研究發(fā)現(xiàn),在44例成人再生障礙性貧血的患者中,使用艾曲泊帕治療的中位劑量為75(IQR 50.0~100.0)mg/d,有效血藥濃度的臨界值為12.50 μg/ml,且藥物不良反應的增加可能與艾曲泊帕血藥濃度相關[50]。這一病例觀察結果提示,由于不同個體間可能存在藥代動力學差異,對于使用艾曲泊帕標準治療方案的兒童患者,仍可使用TDM、藥代動力學和藥物遺傳學方法來管理和指導患者個體化用藥,從而減少因個體遺傳和代謝差異導致的藥物不良反應。

    2.2.2 血栓栓塞 使用促血小板生成類藥物時,應密切監(jiān)測血小板的水平,以防止血栓形成及血栓栓塞相關并發(fā)癥的風險。不同于成人存在合并疾病及血栓形成的危險因素,兒童患者不屬于血栓栓塞易發(fā)人群,在兒童臨床試驗中未發(fā)生血栓栓塞相關不良反應[19-20],但在真實世界研究中,共報告了4例血栓事件[23-24,27],均存在血栓栓塞相關因素,包括遺傳性因素(因子V Leiden突變,缺乏C蛋白、S蛋白、抗凝血酶等)和/或獲得性因素(抗凝血酶III缺乏、抗磷脂綜合征、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代療法、手術/外傷、肥胖等)[15-16]。對于有血栓栓塞風險的患者,在開始艾曲泊帕治療之前,應該權衡藥物治療的獲益與風險,治療期間應根據(jù)指南要求密切監(jiān)測血小板計數(shù),必要時考慮減少艾曲泊帕劑量或停止治療[15]。

    2.2.3 骨髓纖維化 骨髓纖維化是由髓內釋放轉化生長因子β(TGF-β)和堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)等促纖維化細胞因子介導的,TPO-RAs可刺激巨核細胞釋放細胞因子,導致網(wǎng)狀蛋白在髓內沉積[51-52]。但在部分成人臨床試驗中.發(fā)現(xiàn)艾曲泊帕與骨髓蛋白異常沉積無顯著相關性[52-54]。PETIT和PETIT-2兩項臨床試驗未進行骨髓活檢,但相關實驗室檢查和外周血涂片未見骨髓異常[19-20]。在報告骨髓纖維化不良反應的兒童真實世界研究中[23-24],共對82例使用TPO-RAs(艾曲泊帕和羅米司亭)的患兒進行骨髓活檢,發(fā)現(xiàn)20例患兒骨髓網(wǎng)狀蛋白增加,其中3例患兒在治療前或開始治療后幾天內出現(xiàn)網(wǎng)狀蛋白增加,7例患兒在治療期間MF分級未改變,3例患兒骨髓纖維化評分由MF-0升至MF-1,1例患兒由MF-1降至MF-0,4例患兒在最后一次骨髓活檢前停藥,2例患兒隨訪失訪。盡管TPO-RAs與骨髓纖維化之間的關系尚未闡明,但仍建議在使用艾曲泊帕治療期間,密切監(jiān)測血常規(guī)、外周血涂片,如發(fā)現(xiàn)血細胞數(shù)量或形態(tài)異常,可進行骨髓活檢,必要時停止治療[15]。

    2.2.4 白內障 在兒童真實世界研究中,沒有艾曲泊帕導致白內障的病例報告,但在PETIT-2中發(fā)現(xiàn)2例患兒出現(xiàn)白內障(1例患兒為新發(fā)白內障,1例患兒已有白內障進展),2例患兒均接受糖皮質激素治療[20]。盡管艾曲泊帕單藥治療可能不會增加兒童白內障發(fā)展或進展的風險,但對于既往或同時接受糖皮質類激素治療的兒童,應考慮篩查和隨訪白內障風險[15-16,18,55]。

    2.2.5 鐵缺乏 艾曲泊帕結構與鐵螯合劑相似,對細胞內外的鐵均有螯合作用[56]。在成人與兒童臨床試驗中尚無艾曲泊帕導致鐵缺乏(Iron deficiency,ID)或缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia,IDA)的報道,Lambert等[57]首次在兒童中發(fā)現(xiàn),使用艾曲泊帕治療ITP可能會降低患者平均紅細胞體積(Mean corpuscular volume,MCV)和鐵蛋白水平,嚴重時可導致IDA。一般情況下,檢測鐵蛋白水平不是ITP的常規(guī)檢查,且在臨床沒有貧血的情況下,MCV的下降可能會被忽略。在兒童真實世界研究中,Koca等[58]研究顯示,在接受艾曲泊帕治療的患者中,有1/4的患者存在ID/IDA,這提示監(jiān)測血紅蛋白、紅細胞平均指數(shù)和鐵蛋白水平,對啟動補鐵治療和預防IDA有重要意義。

    2.2.6 血小板增多癥 在艾曲泊帕治療兒童ITP的真實世界研究中,有8例患者因血小板增多(>400×109/L)而停止艾曲泊帕治療[27,30,37],未發(fā)現(xiàn)有因血小板增多導致的不良事件(如血栓形成等),大多患者在停藥后血小板降至正常范圍。血小板增高超正常范圍后突然停藥可能會導致血小板迅速下降,發(fā)生潛在出血,因此,建議在艾曲泊帕使用過程中,密切監(jiān)測血小板水平,及時調整艾曲泊帕的給藥劑量,避免血小板大幅波動。此外,擁有東亞血統(tǒng)的患者的艾曲泊帕血漿暴露量比歐美患者高43%[55],提示有東亞血統(tǒng)的患者應使用較低起始劑量,并根據(jù)血小板監(jiān)測情況靈活調整用藥劑量[15-16]。

    3 展望

    艾曲泊帕可有效增加慢性ITP患者的血小板計數(shù)并減少出血癥狀,可推薦用于對其他治療(如皮質類固醇、丙種球蛋白等)效果不佳的ITP患者的二線治療[19-20,59-63]。艾曲泊帕作為目前國內唯一獲批用于兒童ITP適應證的TPO-RAs,總體耐受性良好,在兒童應用中具有較好的安全性。

    在實際臨床應用中,缺乏預估艾曲泊帕臨床療效的預測因素,如對預測艾曲泊帕療效的生物標志物進行檢測,則可以提高艾曲泊帕的臨床應答率,促進ITP患兒臨床個體化用藥。如Barsam等[64]通過比較血小板反應前后的平均絕對未成熟血小板分數(shù)(The mean absolute-immature platelet fraction,A-IPF),評估血小板生成的變化,并通過A-IPF數(shù)值預測對治療方案無反應的患者;Basciano等[65]研究顯示,β1微管蛋白中的SNP與血小板的產生及功能相關,其中,β1微管蛋白SNP(R307H)可能導致ITP患者的血小板更新增加,可作為ITP患者的生物標志物;Chen等[66]研究發(fā)現(xiàn),巨核細胞計數(shù)≥100個和調節(jié)性T淋巴細胞(Regulatory cells,Treg)<4.5%的患者更有可能獲得初始反應及更高的持久應答率;IL-10、IL-4、TNF-α和骨橋蛋白基線水平較高的患者對艾曲泊帕可能有較低的反應應答[67]。

    綜上,評估艾曲泊帕在ITP兒童群體中的有效性和安全性,可為臨床合理用藥、患者個體化用藥指導、醫(yī)生和患者及家屬治療決策提供參考依據(jù)。盡管艾曲泊帕在臨床上的應用較為廣泛,有越來越多的研究證實了艾曲泊帕在兒童ITP患者中的臨床療效及安全性,但由于其在國內上市較晚,在兒童患者中的應用時間短,仍需開展長期的臨床研究,補充說明艾曲泊帕在ITP患兒中的持續(xù)應答及長期應用的安全性。

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