減重藥物的研究進(jìn)展

梁 棟,劉乙君,劉艷芳,王 彥

肥胖是脂肪組織過多引起的慢性代謝性疾病,需長(zhǎng)期治療和隨訪。隨著經(jīng)濟(jì)全球化飛速發(fā)展,肥胖在全球呈流行趨勢(shì),已成為一個(gè)不容忽視的社會(huì)及公共衛(wèi)生問題。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)成人超重/肥胖率已達(dá)到50.7%[1],其發(fā)病率和增長(zhǎng)速度均居世界首位[2]。預(yù)測(cè)到2030年,中國(guó)成人超重/肥胖患病率將達(dá)到65.3%[3],對(duì)民眾健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。肥胖的治療主要包括生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療,診療目的由以體質(zhì)指數(shù)(BMI)為中心逐漸過渡到以并發(fā)癥為中心,需結(jié)合人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及并發(fā)癥對(duì)肥胖進(jìn)行分級(jí)和管理。2016美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)/美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(ACE)肥胖管理指南建議[4],對(duì)于無并發(fā)癥的肥胖病人,生活方式干預(yù)失敗后應(yīng)考慮藥物治療,對(duì)于有并發(fā)癥者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上可同時(shí)開始藥物治療,可見藥物治療對(duì)于減重不可或缺。本研究總結(jié)已上市和正處于研發(fā)階段的減重藥物,梳理了其作用機(jī)制和研發(fā)思路。

1 傳統(tǒng)減重藥物分類

肥胖的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。其中,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在調(diào)節(jié)人體食欲和能量代謝平衡中發(fā)揮著重要作用,主要通過血中多種激素和神經(jīng)肽作用于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官發(fā)揮生理效應(yīng)[5]。目前,減重藥物主要分為3類:一是非中樞性減重藥物,以奧利司他為代表,屬于特異性胃和胰脂肪酶抑制劑,是我國(guó)唯一獲批用于減重的口服藥物,其通過抑制三酰甘油分解以減少脂肪吸收從而達(dá)到減重作用,并可顯著抑制體重反彈[6]。西替司他是另一種新型脂肪酶抑制劑,與奧利司他相比,減少攝入脂肪的吸收作用相近,但胃腸道副作用發(fā)生率降低30%[7-8],已于2013年在日本上市;二是中樞性減重藥物,主要包括擬兒茶酚胺類制劑和5-羥色胺(5-HT)受體激動(dòng)劑。擬兒茶酚胺類制劑刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素而發(fā)揮抑制食欲和增加飽腹感的作用,代表藥物為鹽酸芬特明和安非他酮,復(fù)方制劑有芬特明/托吡酯和納曲酮/安非他酮,哌醋甲酯是一種新型去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑,目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)。5-HT受體激動(dòng)劑的代表藥物是氯卡色林,對(duì)情緒化暴食所致的肥胖更有效[9],但因潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)于2020年在美國(guó)撤市。特索芬辛是一種新型非選擇性5-HT攝取抑制劑,可增加飽腹感、脂肪氧化和夜間能量消耗[10],目前正在進(jìn)行一項(xiàng)為期24周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。還有一些中樞性減重藥物,包括安非他明、甲基苯丙胺、苯丙醇胺、芬氟拉明/右芬氟拉明、西布曲明、利莫那班等,已因其嚴(yán)重不良反應(yīng)撤市;三是兼具減重作用的降糖藥物,包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體(GLP-1R)激動(dòng)劑、二甲雙胍等。GLP-1可作用于下丘腦、邊緣/獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和皮質(zhì)抑制食欲[11],并減緩胃排空而發(fā)揮減重作用。利拉魯肽3.0 mg和司美格魯肽2.4 mg均獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于減重,口服的GLP-1受體激動(dòng)劑(GLPR-NPA)也正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2 新型減重藥物研發(fā)進(jìn)展

2.1 基于腸促胰素的減重藥物 目前,基于腸促胰素的多重激動(dòng)劑,如GLP-1受體激動(dòng)劑與葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體激動(dòng)劑、胰高血糖素受體(GCGR)激動(dòng)劑的雙藥或三藥聯(lián)用等新藥相繼進(jìn)入減重的臨床研究階段。長(zhǎng)效葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR)/GLP-1R雙重激動(dòng)劑主要以禮來的替爾泊肽(LY3298176)為代表。Ⅲ期臨床試驗(yàn)(SURMOUNT-1)顯示,肥胖病人每周1次皮下注射5 mg、10 mg或15 mg替爾泊肽,持續(xù)72周后體重分別下降15.0%、19.5%和20.9%[12]。替爾泊肽還能夠顯著降低肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪組織和腹部皮下脂肪組織[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,替爾泊肽有效減少了大鼠對(duì)高熱量、高脂肪食物的攝入,但并未減少碳水化合物的攝入量,其減重機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[14]。GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑以信達(dá)生物制藥的Mazdutide(IBI362)和阿斯利康的Cotadutide為代表。在我國(guó)超重或肥胖病人中開展多次給藥劑量遞增的Ⅰb期臨床研究顯示,以9 mg Mazdutide連續(xù)給藥12周后,病人體重較基線下降11.7%[15]。Cotadutide已完成Ⅱb期臨床試驗(yàn),具有減重、降糖和改善非酒精性脂肪性肝炎等多重代謝獲益[16]。LY3437943(GGG)是一種GIPR/GCGR/GLP-1R三重激動(dòng)劑,與替爾泊肽相比,對(duì)2型糖尿病病人降糖效果相似,但體重減輕更明顯[17]。

2.2 基于新靶點(diǎn)的減重藥物 近年來,新的減重藥物正在陸續(xù)研發(fā),甚或已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其主要靶點(diǎn)集中于瘦素、黑皮質(zhì)素-4、胰淀素、胃饑餓素、酪酪肽(PYY)等,有望為肥胖治療帶來新的曙光。

2.2.1 瘦素 瘦素的缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂,包括過度吞噬、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和下丘腦閉經(jīng)。美曲普汀(metreleptin)用于治療先天性瘦素缺乏[18]和神經(jīng)內(nèi)分泌厭食癥[19]。雖然補(bǔ)充瘦素對(duì)先天性瘦素缺乏癥病人有效,但對(duì)于常見的多基因肥胖,瘦素幾乎沒有獨(dú)立降低體重的能力,這使得該藥物作用局限[20]。因此,瘦素與其他藥物的聯(lián)合成為治療新靶點(diǎn),與單用藥相比,瘦素-普蘭林肽聯(lián)合治療時(shí)超重病人體重減輕幅度更大[21]。另外,瘦素與艾塞那肽(exendin 4)或重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21(FGF21)聯(lián)合使用后,減重效果也較前明顯改善[22]。此外,植物來源的小分子如Celastrol[23]和aferinA[24]已被證明可以通過改善瘦素敏感性來降低體重。

2.2.2 黑皮質(zhì)素-4 由于激活大腦MC4受體可誘導(dǎo)飽腹感,因此,MC4受體是公認(rèn)的肥胖治療靶點(diǎn)。目前,已研發(fā)出多種MC4受體激動(dòng)劑,并被證明可以減少實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物的體重和食物攝入量[25]。由于MC4受體激動(dòng)劑交叉刺激結(jié)構(gòu)相關(guān)的MC1、MC3和MC5受體、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)來提高血壓和心率,故MC4受體激動(dòng)劑包括LY2112688、MC4-NN-0453、MK-0493(Merck)、AZD2820經(jīng)臨床試驗(yàn)后停用。塞美拉肽在臨床試驗(yàn)中未顯示出嚴(yán)重不良反應(yīng),且不影響心率和血壓[26],于2020年11月由FDA用于治療阿黑皮素原(POMC)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素1(PCSK1)或瘦素受體(LEPR)缺乏癥的肥胖病人。

2.2.3 胰淀素 胰淀素是一種與胰島素共同分泌的肽,可以抑制餐后血糖升高,減緩胃排空,增加飽腹感,同時(shí)減少熱量攝入[27]。胰淀素類似物普蘭林肽,被批準(zhǔn)作為治療1型糖尿病和2型糖尿病藥物,并有一定的減重效果,其對(duì)減少食物攝入量和體重的影響并不局限于葡萄糖代謝受損的病人[28]。胰淀素-降鈣素受體激動(dòng)劑(DACRAs)[29-30]已被證明可在肥胖動(dòng)物模型中誘導(dǎo)體重減輕。此外,長(zhǎng)效胰島淀粉樣多肽類似物cagrilintide已成功完成Ⅰb期試驗(yàn),并且在后續(xù)研究中與司美格魯肽聯(lián)合使用,可能會(huì)增強(qiáng)長(zhǎng)期療效[31]。

2.2.4 胃饑餓素 胃饑餓素是由胃底的x/a樣細(xì)胞(人類的P/D1細(xì)胞)分泌的肽激素,作用于下丘腦以促進(jìn)食物攝入[32],并通過抑制胰島素分泌來促進(jìn)肥胖和提高血糖[33]。胃饑餓素是唯一增加饑餓感并有效激活驅(qū)動(dòng)食欲的下丘腦刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)神經(jīng)元的循環(huán)信號(hào)[34]。拮抗胃饑餓素或降低其血液濃度可發(fā)揮降低體重的效果,CYT009-GhrQb可發(fā)揮類似作用,目前已進(jìn)入Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn),但結(jié)果顯示對(duì)體重或食物攝入量沒有影響[35]。

2.2.5 PYY PYY是神經(jīng)肽酪氨酸家族成員,由腸道L細(xì)胞以PYY1-36的形式與GLP-1共同分泌,活性形式為PYY3-36。研究顯示,PYY3-36可減少嚙齒類動(dòng)物和人類的食物攝入量和體重[36]。幾種長(zhǎng)效PYY3-36類似物(NN9748和NNC0165-1875)已經(jīng)完成了治療肥胖的Ⅰ期試驗(yàn),NNC0165-1875與司美格魯肽聯(lián)合應(yīng)用正在Ⅱ期研究中進(jìn)行評(píng)估。此外,禮來也宣布了一項(xiàng)使用PYY類似物治療2型糖尿病的Ⅰ期試驗(yàn)。

2.2.6 其他靶點(diǎn) 線粒體解偶聯(lián)劑會(huì)降低三磷酸腺苷(ATP)合成與代謝效率[35],BAM15是一種新型的線粒體特異性質(zhì)子細(xì)胞解偶聯(lián)劑,能增加能量消耗和營(yíng)養(yǎng)代謝,減少體脂肪量,而不改變食物攝入量、體重等[37],但有關(guān)BAM15治療肥胖及其相關(guān)合并癥的安全性仍有待確定。巨噬細(xì)胞抑制性細(xì)胞因子1(MIC1,也稱為GDF15)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族267中的一個(gè)成員,GDF15被證實(shí)通過抑制食欲調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和體重[38],諾和諾德的GDF15(LA-GFD15)和禮來的LY-3463251等正在進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)。西地那非是一種磷酸二酯酶(PDE)5型抑制劑,被批準(zhǔn)用于治療勃起功能障礙[39]。西地那非可能通過誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變,增加年輕超重成人[40]的能量消耗和降低血壓。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅱ期、24周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)壳霸u(píng)估了2種固定劑量的亮氨酸和西地那非組合(NS-0300)的減重效果。

3 小 結(jié)

肥胖治療以生活方式干預(yù)為基礎(chǔ),但鑒于生活方式干預(yù)的依從性差、代謝手術(shù)可能帶來的并發(fā)癥,以及減重后體重反彈等問題,減重藥物的研發(fā)更令人期待。肥胖病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,雖然新型減重藥物的研發(fā)和上市正在如火如荼的進(jìn)行中,但還需要更多的相關(guān)研究以評(píng)估其獲益風(fēng)險(xiǎn)比和潛在的不良反應(yīng)。