帕金森病的深腦刺激（DBS）治療

楊雨昕 李桂法 康新江

①聊城大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 ②山東省冠縣公安局刑警大隊(duì)法醫(yī)科

在帕金森病藥物治療療效不佳或無(wú)效時(shí)，深腦刺激作為帕金森病的另外一種治療方式，可以對(duì)帕金森病起到很好的緩解作用。雖然深腦刺激治療帕金森病具有較好的療效，但在刺激核團(tuán)的選擇和治療時(shí)間的選擇仍存在爭(zhēng)議，而且治療后會(huì)產(chǎn)生副作用等問(wèn)題。本文綜述了深腦刺激治療帕金森病的機(jī)制、治療過(guò)程中存在的問(wèn)題及治療中亟待解決的問(wèn)題。

帕金森病是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經(jīng)退行性疾病，65歲以上老年人發(fā)病率達(dá)到1.7%，80歲以上老年人的發(fā)病率高達(dá)10%。因此，帕金森病的治療不僅是一個(gè)嚴(yán)峻的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，還是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。目前，帕金森病最主要的治療方法是通過(guò)藥物進(jìn)行治療，例如左旋多巴、金剛烷胺等。當(dāng)藥物治療出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象或療效不佳時(shí)，就需要改變治療方式。深腦刺激是其中一種替代治療方式。2002年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)DBS作為一種改善帕金森癥狀的輔助治療手段用于帕金森病的治療。但是對(duì)于病人的選擇上有一定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)左旋多巴有響應(yīng)，出現(xiàn)顫抖、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)障礙的病人，DBS最有可能改善其癥狀。然而，對(duì)于出現(xiàn)步態(tài)、平衡和語(yǔ)言損害的病人，DBS有可能加重其癥狀。只有那些多種藥物治療無(wú)效的帕金森病人，才應(yīng)該考慮進(jìn)行DBS治療。

1 深腦刺激治療帕金森病機(jī)制

在19世紀(jì)80年代，Benabid等發(fā)表研究通過(guò)慢性、高頻電刺激丘腦的腹側(cè)中間核團(tuán)可以有效改善帕金森病人的藥物難治性震顫，這預(yù)示了深腦刺激（deep brain stimulation，DBS）時(shí)代的來(lái)臨。以前是通過(guò)實(shí)施丘腦損毀術(shù)對(duì)帕金森病進(jìn)行手術(shù)治療。由于通過(guò)丘腦DBS刺激能夠最大程度減輕帕金森病人震顫癥狀和減輕治療的副作用，而且雙側(cè)DBS刺激比雙側(cè)丘腦損毀術(shù)要更加安全。因此，丘腦DBS刺激已經(jīng)完全取代了丘腦損毀術(shù)。

DBS是將一個(gè)或多個(gè)刺激電極通過(guò)外科手術(shù)的方式植入到大腦特定的區(qū)域。刺激電極和脈沖發(fā)生器相連，脈沖發(fā)生器發(fā)出的電脈沖通過(guò)刺激電極調(diào)節(jié)植入?yún)^(qū)域紊亂的神經(jīng)傳導(dǎo)信號(hào)。一般情況下，在刺激電極植入后，刺激發(fā)生器在2.0～5.0伏電壓下發(fā)出波寬為60～120微秒的高頻（130～185赫茲）電脈沖對(duì)植入電極的腦區(qū)進(jìn)行刺激。有報(bào)道，帕金森病人經(jīng)過(guò)DBS治療，能持續(xù)改善臨床癥狀至少十年[1]。DBS通過(guò)植入的刺激電極作用于臨近的細(xì)胞和神經(jīng)纖維，抑制細(xì)胞和興奮神經(jīng)纖維[2]。這種治療可以影響到多個(gè)丘腦皮層回路，下游的傳導(dǎo)通路和其他腦結(jié)構(gòu)。DBS通過(guò)改變基底神經(jīng)節(jié)單個(gè)神經(jīng)元的動(dòng)作電位的發(fā)放和節(jié)律來(lái)發(fā)揮治療作用[3]，發(fā)出的電流還可作用于突觸，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞鈣波的釋放和神經(jīng)遞質(zhì)的局部釋放[4]。除此之外，這種治療還能夠增加血液流動(dòng)和促進(jìn)神經(jīng)再生[5]。所有的這些作用發(fā)生在一個(gè)大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并不局限于刺激電場(chǎng)周?chē)纳窠?jīng)元胞體及其軸突。

2 深腦刺激時(shí)核團(tuán)的選擇

PD病人的臨床異質(zhì)性使得DBS治療靶點(diǎn)的選擇更加復(fù)雜化。影響靶點(diǎn)選擇的因素包括運(yùn)動(dòng)徐緩和肌張力障礙的主導(dǎo)性、將來(lái)認(rèn)知或精神并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)前左旋多巴需求等[6]。目前還沒(méi)有明確客觀的數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)DBS治療PD時(shí)如何選擇合適的靶點(diǎn)，更多醫(yī)生傾向于對(duì)于不同PD病人根據(jù)實(shí)際情況選擇特定的DBS治療靶點(diǎn)。隨著DBS研究的深入，發(fā)現(xiàn)了比刺激丘腦腹側(cè)中間核團(tuán)更為有效的DBS治療核團(tuán)。目前，對(duì)于帕金森病進(jìn)行DBS治療有兩個(gè)最常用的治療腦區(qū)：下丘腦核（STN）和蒼白球的內(nèi)側(cè)區(qū)（GPi）。這兩個(gè)區(qū)域?qū)儆诨缀?，是帕金森病發(fā)生時(shí)最常受到影響到的區(qū)域。雙側(cè)STN區(qū)DBS治療首先在三個(gè)帕金森病人中取得了成效[7]，隨后在開(kāi)放標(biāo)簽實(shí)驗(yàn)（open-labeltrails）和隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證[8-9]。在短期隨訪實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)STN區(qū)DBS刺激治療比傳統(tǒng)的藥物治療更為有效。同時(shí)進(jìn)行的GPi區(qū)DBS刺激也可以改善帕金森病人的運(yùn)動(dòng)功能。一個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通過(guò)選擇STN或GPi作為治療靶點(diǎn)，對(duì)DBS治療結(jié)果進(jìn)行比較。這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD病人的STN進(jìn)行刺激后，對(duì)左旋多巴的服用劑量減少。但PD病人的視覺(jué)運(yùn)動(dòng)、抑郁癥狀出現(xiàn)惡化；認(rèn)知功能較術(shù)前有輕微的降低[6]：癡呆評(píng)分量表和語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試評(píng)分降低（認(rèn)知功能評(píng)價(jià)通過(guò)Mattis癡呆評(píng)分量表和霍普金斯語(yǔ)言測(cè)試）。當(dāng)時(shí)這些發(fā)現(xiàn)表明以GPi作為治療靶點(diǎn)對(duì)認(rèn)知和精神造成的損害較小，但如果以降低藥物的使用劑量為需求，那么以STN為靶點(diǎn)效果會(huì)更好。更長(zhǎng)時(shí)期的跟蹤研究對(duì)此結(jié)論提出了質(zhì)疑，以STN為靶點(diǎn)和以GPi為靶點(diǎn)治療PD是否存在區(qū)別。除STN和GPi外，以運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦干核團(tuán)，例如腦橋腳核作為DBS治療靶點(diǎn)，對(duì)一些PD病人的癥狀也出現(xiàn)了改善。然而，多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的結(jié)果也是不同的[6,10]。

3 深腦刺激時(shí)間的選擇

傳統(tǒng)上，DBS主要應(yīng)用于中期和晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD病人，很多考慮使用DBS治療的病人診斷出PD已至少10年。DBS治療較晚造成的后果是刺激電極植入時(shí)患者年齡較大和需要很長(zhǎng)的時(shí)間通過(guò)藥物調(diào)整來(lái)解決刺激反應(yīng)性癥狀。前者可能的影響是導(dǎo)致患者虛弱和并發(fā)癥增加；后者可能的影響是需要更多藥物調(diào)整和產(chǎn)生藥物相關(guān)的副反應(yīng)。這些現(xiàn)象和小規(guī)模的前瞻性研究促使了早期帕金森病深腦刺激對(duì)照研究的完成[11]。這是一個(gè)由研究者發(fā)起的、多個(gè)研究中心參與的、具有平行組的前瞻性研究。對(duì)具有4年以上運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD患者進(jìn)行DBS治療。實(shí)驗(yàn)對(duì)象的平均年齡為52歲（18～60歲之間），平均病期為7.5年。對(duì)患者進(jìn)行了2年的隨訪并采用盲法分析，并且兩組遵循標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療。研究結(jié)果表明，采用DBS組的病人改善了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和提高了日常的生活質(zhì)量，減少了左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)徐緩，增加了良好運(yùn)動(dòng)的時(shí)間。并且還得到后續(xù)研究進(jìn)一步支持。

盡管早期帕金森病深腦刺激對(duì)照研究提供的臨床數(shù)據(jù)支持在PD相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥出現(xiàn)后早期進(jìn)行DBS治療，但早期神經(jīng)刺激對(duì)PD疾病發(fā)展進(jìn)程的影響仍不清楚。臨床前研究顯示STN電刺激對(duì)黑質(zhì)具有保護(hù)作用[12]。臨床前研究比較了理想藥物治療（ODT）和理想藥物治療聯(lián)合深腦刺激（ODT+DBS）[13]。招募的病人年齡在50～75歲之間，接受藥物治療在6個(gè)月到4年之間，并且這些病人沒(méi)有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)徐緩或其他運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。在研究過(guò)程中，所有病人在開(kāi)始時(shí)和間隔6個(gè)月后接受為時(shí)一周的住院觀察后，30個(gè)招募來(lái)的帕金森病人有28個(gè)被納入研究。在ODT+DBS組對(duì)藥物的需求減少。實(shí)驗(yàn)預(yù)期的是在給與早期DBS刺激后，兩組間的帕金森綜合評(píng)分量表總分（UPDRStotal）和帕金森綜合評(píng)分量表第三部分（UPDRS-III）得分沒(méi)有區(qū)別。然而，在后續(xù)詳細(xì)的分析中發(fā)現(xiàn)，與ODT+DBS組相比，ODT組的UPDRSIII的靜止性震顫的分項(xiàng)分?jǐn)?shù)惡化，受靜止性震顫影響的肢體范圍增加。這些研究結(jié)果為即將到來(lái)的由FDA批準(zhǔn)的大規(guī)模研究STN刺激作為帕金森病修飾治療的潛在可能性提供了基礎(chǔ)。

4 深腦刺激產(chǎn)生的副作用

進(jìn)行DBS治療時(shí)，將電極植入大腦時(shí)最大的顧慮是電極植入后造成的感染和出血。據(jù)報(bào)道，DBS治療后由于感染需要進(jìn)一步手術(shù)的概率為1.2%～15.2%[14]。如發(fā)生感染，通常來(lái)說(shuō)需要將植入的電極進(jìn)行移除，在重新移植前還需要一段時(shí)間的抗感染治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，電極植入后，顱內(nèi)出血發(fā)生的概率為5.0%，出血造成的永久性的功能損害或死亡達(dá)到1.1%[15]。植入電極后造成癲癇達(dá)到2.4%[16]。進(jìn)行DBS可以對(duì)神經(jīng)和神經(jīng)心理上造成大范圍不良影響。DBS對(duì)神經(jīng)方面造成的不良影響包括：認(rèn)知障礙、記憶缺陷、語(yǔ)言困難、平衡失調(diào)、吞咽困難以及運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)困難。心理上的不良影響包括：狂躁、憂(yōu)郁、冷漠、焦慮及產(chǎn)生自殺念頭[17]。Meta分析中揭示，DBS造成的最常見(jiàn)的認(rèn)知不良效應(yīng)是語(yǔ)言流暢度下降[18]。

5 深腦刺激亟待解決的問(wèn)題

進(jìn)行DBS還有幾個(gè)問(wèn)題亟待解決。一個(gè)最重要的問(wèn)題就是在對(duì)帕金森病人進(jìn)行治療時(shí)，在帕金森病的什么階段進(jìn)行DBS治療。為了回答這個(gè)問(wèn)題，在權(quán)衡DBS的利弊后，就有必要對(duì)什么時(shí)候進(jìn)行DBS治療制定一個(gè)實(shí)用性的標(biāo)準(zhǔn)。以往的研究表明進(jìn)行DBS的合理年齡應(yīng)該是70歲以后，但目前研究證明對(duì)出現(xiàn)帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者及早進(jìn)行DBS治療可以減少藥物的服用劑量，減少左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)徐緩等副作用，同時(shí)還能改善UPDRS-III的評(píng)分。所以需要對(duì)DBS治療制定一個(gè)實(shí)用性的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)帕金森病進(jìn)行DBS常選擇的兩個(gè)核團(tuán)分別是下丘腦核與蒼白球的內(nèi)側(cè)，選擇哪一個(gè)核團(tuán)進(jìn)行刺激療效較好，目前還沒(méi)有明確的答案。在最近的隨機(jī)試驗(yàn)中表明，無(wú)論是刺激下丘腦核還是刺激蒼白球的內(nèi)側(cè)，對(duì)于帕金森病運(yùn)動(dòng)功能改善上兩者沒(méi)有區(qū)別[19]。但是在長(zhǎng)期的隨訪試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺激下丘腦比刺激蒼白球內(nèi)側(cè)會(huì)造成認(rèn)知功能更快的下降[20]，還需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行證實(shí)。另一個(gè)未解決的問(wèn)題是治療時(shí)是單側(cè)刺激還是雙側(cè)刺激，哪種對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀改善更好。一次手術(shù)中在雙側(cè)植入刺激電極或許會(huì)對(duì)帕金森病有更好的改善。如果有臨床要求，也可分次對(duì)電極進(jìn)行植入。然而，雙側(cè)DBS更有可能會(huì)引起術(shù)后精神障礙、語(yǔ)言障礙和認(rèn)知障礙等并發(fā)癥，而且有研究表明雙側(cè)DBS的改善效果并不比單側(cè)DBS好。

6 結(jié)語(yǔ)

深腦刺激治療帕金森病盡管存在問(wèn)題，但作為一種帕金森病的有效治療手段在帕金森病治療中發(fā)揮重要的作用。了解清楚深腦刺激治療帕金森病的機(jī)制和解決治療中存在的問(wèn)題，深腦刺激在今后帕金森病治療中將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。