內(nèi)界膜瓣在難治性黃斑裂孔手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

楊 娟，杜 磊，邢怡橋

0引言

黃斑裂孔(macular hole, MH)指黃斑中心凹視網(wǎng)膜從內(nèi)界膜到感光層外段的缺失，是造成視力下降和視物變形的常見(jiàn)原因。自1991年Kelly等[1]首次使用玻璃體手術(shù)治愈MH和2000年Kadonosono等[2]首次使用吲哚菁綠染色內(nèi)界膜(internal limiting membrane, ILM)降低剝除難度以來(lái)，經(jīng)睫狀體扁平部玻璃體切割聯(lián)合ILM剝除術(shù)已成為治療MH的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，術(shù)后裂孔閉合率也從初始58%提升至90%以上[3]。然而對(duì)于直徑>400μm的MH患者，閉合率降至40%～80%[4-6]。在大直徑MH及高度近視MH等難治性MH中，常規(guī)ILM剝除術(shù)后會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮層裸露、光感受器細(xì)胞缺失等諸多并發(fā)癥，術(shù)后視功能恢復(fù)不佳[7]。2010年，Michalewska等[8]首次報(bào)道了翻轉(zhuǎn)的ILM瓣技術(shù)用于治療直徑>400μm的MH患者，該技術(shù)同時(shí)實(shí)現(xiàn)了閉合率和視功能的提升，但仍有部分裂孔術(shù)后未閉合。隨后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者為提升手術(shù)效果不斷對(duì)該術(shù)式進(jìn)行改進(jìn)，但都各有其優(yōu)缺點(diǎn)和應(yīng)用限制，到目前為止，尚未出現(xiàn)公認(rèn)的有效治療難治性MH的術(shù)式[9]。為此，本文歸納和總結(jié)近年來(lái)出現(xiàn)的各類ILM瓣的手術(shù)方法和治療效果，旨在為難治性MH臨床術(shù)式的選擇提供參考，并為未來(lái)新術(shù)式的改良提供借鑒。

1內(nèi)界膜瓣技術(shù)的理論機(jī)制

ILM為視網(wǎng)膜最內(nèi)層結(jié)構(gòu)，是Müller細(xì)胞的基底膜，主要由Ⅳ型膠原、層黏連蛋白和纖連蛋白組成[10]。有實(shí)驗(yàn)研究表明：ILM的纖維成分可促進(jìn)Müller細(xì)胞增殖活化和遷移，遷移活化的Müller細(xì)胞比穩(wěn)定的Müller細(xì)胞產(chǎn)生更多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，同時(shí)ILM上也存在這些因子，這些因子可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)視神經(jīng)元細(xì)胞和感光細(xì)胞再生和修復(fù)，利于裂孔的閉合和視力的改善[11-13]。此外，ILM瓣封閉MH可以防止玻璃體腔液體進(jìn)入裂孔內(nèi)，為膠質(zhì)細(xì)胞增殖提供有利環(huán)境，有助于恢復(fù)中央凹結(jié)構(gòu)[14]。

2經(jīng)典內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)

2010年，Michalewska等[8]首次報(bào)道了內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)用于治療直徑>400μm的MH患者，具體方法為在孔周2個(gè)視盤(pán)直徑(disc diameter, DD)處環(huán)形剝離ILM，ILM不完全從視網(wǎng)膜撕離，邊緣與MH邊緣相連，從四周翻轉(zhuǎn)相連的ILM瓣使其覆蓋在MH表面，使原來(lái)ILM面向玻璃體的一面面向視網(wǎng)膜色素上皮。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)剝膜組比較，ILM翻瓣組MH閉合率更高，術(shù)后視力更佳。隨后，Kuriyama等[15]和Michalewska等[16]將其運(yùn)用到伴或不伴視網(wǎng)膜脫離的高度近視MH患者中，均獲得了較高的解剖閉合率。

3改良內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)

Shin等[17]指出Michalewska制作的ILM瓣實(shí)際為多層，可能不利于MH閉合和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)再生，于是制作出更具生理性的單層ILM瓣,為膠質(zhì)細(xì)胞增殖提供更規(guī)則的結(jié)構(gòu)。術(shù)中先從MH邊緣上方1DD處剝除ILM，后從下至上分別剝除顳側(cè)和鼻側(cè)ILM，制作成1DD大小ILM瓣，翻轉(zhuǎn)覆蓋MH后注入重水以保持術(shù)中單層ILM瓣的穩(wěn)定，術(shù)后83%患者裂孔閉合，視力獲得了提升。隨后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)ILM瓣技術(shù)的弊端不斷對(duì)經(jīng)典術(shù)式進(jìn)行改進(jìn)[9]。

3.1顳側(cè)內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)有研究證實(shí)，ILM剝除會(huì)造成視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層分離(dissociated optic nerve fiber layer, DONFL)等內(nèi)層視網(wǎng)膜損害[18]。由于ILM剝除過(guò)程中存在對(duì)視網(wǎng)膜的牽拉作用，使得原本規(guī)則的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維束分離裂開(kāi)，從而形成DONFL，DONFL屬于亞臨床損害，與視力預(yù)后無(wú)關(guān)，但可能會(huì)造成中央視網(wǎng)膜敏感度下降[19-20]。對(duì)于大直徑Ⅳ期黃斑裂孔，Michalewska等[21]提出了改良的顳側(cè)ILM翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)，從黃斑區(qū)顳側(cè)開(kāi)始剝膜，剝離約2DD ILM，將其翻轉(zhuǎn)、完全覆蓋于MH表面。相較于經(jīng)典內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)，術(shù)后裂孔閉合和視力改善效果相似，但這一改良術(shù)式皮瓣更小，可以減少手術(shù)相關(guān)損傷，在達(dá)到滿意的術(shù)后效果的同時(shí)，有效減少DONFL的形成。

3.2顳側(cè)“C”形內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)Ho等[22]提出了另一改良術(shù)式治療高度近視所致黃斑裂孔視網(wǎng)膜脫離(macular hole retinal detachment, MHRD)，通過(guò)剝離中心凹顳側(cè)270° 1.5DD ILM形成皮瓣，翻轉(zhuǎn)覆蓋MH，術(shù)后所有受試者裂孔均閉合。與經(jīng)典術(shù)式相比，ILM瓣更小，可作為單層ILM覆蓋，更利于膠質(zhì)細(xì)胞增殖，同時(shí)270° “C”形皮瓣可以減少更多牽引力，有利于裂孔閉合。

3.3半圓形內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)由于翻轉(zhuǎn)ILM瓣只是單純覆蓋在MH上，氣液交換時(shí)容易移位，如何固瓣成為一個(gè)潛在的問(wèn)題。Chen等[23]嘗試將翻轉(zhuǎn)的ILM瓣塞入孔內(nèi)以減少移位的可能性，該技術(shù)對(duì)手術(shù)者要求較高且存在擴(kuò)大裂孔和損傷下方視網(wǎng)膜色素上皮的可能性[24]。隨后Chen[25]使用大的半圓形ILM瓣增加覆蓋面積，通過(guò)剝除血管弓內(nèi)MH下方ILM，孔周上方殘留4DD的半圓形ILM，距孔周2DD處使用眼內(nèi)鑷從顳上或鼻上撕裂邊緣，環(huán)形剝離ILM皮瓣至孔緣約100μm后翻轉(zhuǎn)覆蓋MH，從而減輕移位影響。此外，當(dāng)患者術(shù)后采取坐姿時(shí)，由于重力的影響，大皮瓣更易保持向下的位置增大覆蓋力。該研究顯示，所有患者術(shù)后裂孔均成功閉合，視力得到提升，不過(guò)大皮瓣制作技術(shù)要求更高，不適用于已經(jīng)剝除過(guò)ILM的患者，仍有一定局限性。

3.4“卷心菜”樣內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)Aurora等[26]為了解決固瓣問(wèn)題在治療慢性大全層MH時(shí)使用了“卷心菜”樣ILM瓣技術(shù)，3個(gè)皮瓣的邊緣與MH邊緣相連，修剪皮瓣后翻轉(zhuǎn)至MH上，一個(gè)疊在另一個(gè)之上，呈現(xiàn)出卷心菜葉樣外觀，術(shù)后患者的視力得到改善。該技術(shù)將ILM瓣交疊在一起，可以防止氣液交換時(shí)皮瓣移位，此外，多層ILM瓣可以更完整地覆蓋MH并形成隔室，利于黃斑中心凹組織的恢復(fù)。

3.5帶蒂內(nèi)界膜轉(zhuǎn)位覆蓋術(shù)對(duì)于已經(jīng)剝除過(guò)ILM或術(shù)中ILM松脫的難治性MH，則無(wú)法進(jìn)行上述手術(shù)。在這種情況下，可以考慮使用帶蒂I(mǎi)LM轉(zhuǎn)位覆蓋術(shù)。2015年由Gekka等[27]提出，將之前殘留的ILM剝離成條狀，并保持條狀的一端與MH上方的視網(wǎng)膜相連，將剝離的ILM從其附著點(diǎn)旋轉(zhuǎn)拉伸并覆蓋MH，報(bào)道顯示2例患者術(shù)后裂孔均成功閉合。Leisser等[28]隨后再次嘗試使用該技術(shù)治療3例復(fù)發(fā)性MH患者，術(shù)后有1例患者裂孔未成功閉合。由于均為小樣本研究，未來(lái)需要增大樣本量來(lái)證明其療效。

3.6自體內(nèi)界膜填塞術(shù)內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)提高了大MH、高度近視性MH等難治性MH的裂孔閉合率，但不適用于已行ILM剝除的持續(xù)性MH或復(fù)發(fā)性MH，為此，Morizane等[29]提出將自體ILM填塞應(yīng)用于難治性MH手術(shù)中，在ILM剝離時(shí)完全游離1片ILM瓣，修剪至裂孔大小后填塞裂孔，術(shù)后取得了90%的裂孔閉合率。

但對(duì)于高度近視所致MHRD患者，裂孔內(nèi)游離的ILM瓣可能會(huì)漂浮到視網(wǎng)膜下區(qū)域，為此Chen等[30]嘗試采用多片ILM瓣填塞入MH內(nèi)，為了防止后一個(gè)皮瓣移動(dòng)前一個(gè)皮瓣，選擇了較大的初始ILM瓣進(jìn)行填塞以降低了皮瓣丟失率。與ILM剝離組42.9%的閉合率相比，試驗(yàn)組獲得了100%的閉合率，但術(shù)后視力改善不佳，與ILM剝離組并無(wú)明顯差異，可能與重復(fù)填塞造成視網(wǎng)膜色素上皮層損傷和染料對(duì)視網(wǎng)膜的毒性有關(guān)。

帶蒂的ILM瓣由于易向后翻轉(zhuǎn)導(dǎo)致填塞時(shí)間延長(zhǎng)，單層游離ILM沒(méi)有支撐結(jié)構(gòu)可能會(huì)移位至視網(wǎng)膜下區(qū)域，多層游離ILM可能會(huì)造成視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)損傷，影響視力恢復(fù)，考慮到上述弊端，Chen等[31]提出將ILM填塞術(shù)與ILM翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)結(jié)合起來(lái)應(yīng)用于MHRD患者，在剝除ILM前注入黏彈劑防止染料進(jìn)入MH，降低其視網(wǎng)膜毒性，帶蒂I(mǎi)LM塞入孔內(nèi)后再注入黏彈劑，最后將游離ILM塞入孔內(nèi)。該技術(shù)很好地解決了帶蒂I(mǎi)LM翻轉(zhuǎn)移位和游離ILM丟失的問(wèn)題，術(shù)后所有患者的裂孔均閉合，視網(wǎng)膜均復(fù)位，但病例數(shù)較少，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)其效果。

最近的多項(xiàng)研究表明，ILM填塞術(shù)更有利于大裂孔的閉合，卻可能會(huì)阻礙感光細(xì)胞的再生，造成視網(wǎng)膜色素上皮層的機(jī)械損傷，在視力改善效果方面劣于ILM翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)[32-34]。因此，有學(xué)者建議，盡量通過(guò)充分的ILM剝除復(fù)位MH，謹(jǐn)慎選擇ILM填塞術(shù)[35]。

3.7內(nèi)界膜皮瓣技術(shù)聯(lián)合輔助材料為了解決皮瓣不穩(wěn)定的問(wèn)題，一些術(shù)者在皮瓣覆蓋或填塞前后，覆蓋少量低分子黏彈劑或自體血清于裂孔處。低分子黏彈劑由于其費(fèi)用較低廉、對(duì)視網(wǎng)膜沒(méi)有毒性損害，可以作為黏合劑和覆蓋物穩(wěn)定ILM皮瓣，逐漸作為輔助材料用于MH手術(shù)中。Song等[36]和Chen等[31]將其作為黏合劑和ILM覆蓋物用于難治性MH中，獲得了很高的解剖閉合率，且隨訪期間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)色素上皮層損傷的跡象。

自體血也被嘗試用于輔助封閉MH中。翻轉(zhuǎn)的ILM瓣可以充當(dāng)橋梁，利于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，形成的血凝塊封閉MH的同時(shí)，血液中的生長(zhǎng)因子等成分可以促進(jìn)愈合[37]。Lai等[38]在高度近視MHRD患者中嘗試使用內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋聯(lián)合自體血封閉術(shù)，在ILM覆蓋于MH后，從患者肘前靜脈抽取新鮮血液，注入1滴于MH中形成自體血與ILM瓣混合結(jié)構(gòu)以封閉MH，術(shù)后所有患者的視網(wǎng)膜復(fù)位，視力得到明顯改善。最近徐向忠等又改進(jìn)了該技術(shù)，采用顳側(cè)“C”形內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)聯(lián)合自體血前后封閉的“三明治”夾心式手術(shù)方法，大大提高了ILM瓣翻轉(zhuǎn)覆蓋的成功率[39]。

4 ILM瓣技術(shù)存在的問(wèn)題

ILM瓣技術(shù)的問(wèn)題之一是無(wú)法控制膠質(zhì)細(xì)胞增殖，存在過(guò)度增殖的風(fēng)險(xiǎn)，膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化有利于光感受器的恢復(fù)，但過(guò)度增殖會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜造成毒性影響，導(dǎo)致視力預(yù)后不良[40]。使用ILM瓣手術(shù)后可觀察到中心凹高反射病變，如果再形成膠質(zhì)瘢痕，可能會(huì)導(dǎo)致組織損傷，阻礙橢圓體的恢復(fù)[8,41]。ILM瓣技術(shù)的另一問(wèn)題是存在向后翻轉(zhuǎn)、丟失和移位的可能性，并且剝除時(shí)需要保留足夠的ILM，對(duì)術(shù)者要求較高[42]。此外，ILM瓣上殘存的染料可能對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮層和感覺(jué)神經(jīng)層有細(xì)胞毒性[43]。

5小結(jié)

對(duì)于難治性MH，如巨大MH、伴或不伴視網(wǎng)膜脫離的高度近視MH、持續(xù)性MH、外傷性MH，ILM瓣技術(shù)有助于提高裂孔解剖閉合率[30,44-46]。然而，經(jīng)典內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)中ILM瓣存在向后翻轉(zhuǎn)、丟失和移位的問(wèn)題，因此，研究者們提出了擴(kuò)大皮瓣面積、多皮瓣填塞、輔以重水、低分子黏彈劑、自體血等方法來(lái)穩(wěn)定皮瓣，衍生出了在大小、形態(tài)、數(shù)量和方式上各異的多種ILM瓣技術(shù)，如顳側(cè)“C”形內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)，半圓形內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)等；對(duì)于初次已經(jīng)進(jìn)行過(guò)內(nèi)界膜翻轉(zhuǎn)覆蓋術(shù)或術(shù)中ILM松脫的患者，衍生出了帶蒂內(nèi)界膜轉(zhuǎn)位覆蓋術(shù)和自體內(nèi)界膜填塞術(shù)，整體提高了MH的閉合率。由于依舊存在手術(shù)操作對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮層的機(jī)械損傷，膠質(zhì)過(guò)度增生阻礙光感受器的恢復(fù)等問(wèn)題影響視力改善，如何改進(jìn)手術(shù)方式從而最大限度地降低手術(shù)并發(fā)癥是未來(lái)研究的方向。