靶向視網(wǎng)膜光凝治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

付 梅，易佐慧子，陳長(zhǎng)征

0引言

全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是目前重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)臨床治療的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。但對(duì)不合并黃斑水腫(macular edema，ME)的重度NPDR及早期PDR患者而言，早期進(jìn)行PRP治療可能會(huì)引發(fā)ME并導(dǎo)致中度視力下降，甚至出現(xiàn)夜盲、視野縮小、色覺和對(duì)比敏感度下降等并發(fā)癥[2-5]。如果暫不進(jìn)行臨床干預(yù)，部分患者可能因依從性差、隨訪困難而貽誤PRP治療時(shí)機(jī)，甚至進(jìn)展為玻璃體積血需要手術(shù)治療[6]。因此，這類患者迫切需要一種新的激光治療方式，在降低激光相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，改善患者預(yù)后。日本糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究委員會(huì)研究顯示，根據(jù)熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)顯示的無灌注區(qū)(non-perfusion areas，NPA)對(duì)NPDR患眼進(jìn)行選擇性光凝，可有效延緩疾病進(jìn)展[7]?；诖耍琑eddy等[8]提出靶向視網(wǎng)膜光凝(targeted retinal photocoagulation，TRP)這一概念，即靶向光凝視網(wǎng)膜NPA，這可能會(huì)使灌注較好的視網(wǎng)膜組織免受激光損傷，同時(shí)達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的。超廣角熒光素血管造影(ultra-wide field fluorescein angiography，UWFFA)眼底成像范圍可達(dá)200°，可以同時(shí)顯示糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)患眼后極和周邊部NPA[9]，為TRP準(zhǔn)確實(shí)施創(chuàng)造了有利條件。本文就目前TRP在DR中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 TRP在PDR治療中的應(yīng)用

有研究顯示，NPA對(duì)應(yīng)的視網(wǎng)膜組織可能僅部分失活，而缺血組織可以繼續(xù)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)驅(qū)動(dòng)DR進(jìn)展[10-11]。因此，針對(duì)NPA的TRP治療可能會(huì)增加視網(wǎng)膜灌注，降低外層視網(wǎng)膜氧耗，調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)VEGF的應(yīng)答，延緩疾病進(jìn)展。

Muqit等[12]制定標(biāo)準(zhǔn)化TRP方案，對(duì)早期PDR(Ⅳ期)患眼的視網(wǎng)膜NPA及其外0.5～1個(gè)視盤直徑(optic disc diameter，DD)范圍進(jìn)行TRP治療。激光參數(shù)：光斑直徑200μm，光斑間距為1.5個(gè)光斑直徑，激光能量258mW，曝光時(shí)間20ms，曝光次數(shù)1 500次，1次完成。結(jié)果顯示，隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)視力惡化或黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)增加，同時(shí)中心視野改善，3mo時(shí)UWFFA顯示30%的患眼NPA增加，需要重復(fù)TRP治療，6mo時(shí)37%的患眼視網(wǎng)膜新生血管(neovascularization，NV)完全消退，33%的患眼NV部分消退，而30%的患眼因增殖活躍進(jìn)行PRP介入治療。該研究表明，TRP在短期內(nèi)具有良好的臨床療效及安全性，同時(shí)未引起視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及功能(包括視敏度、視野和CMT)改變。但不同患者視網(wǎng)膜缺血程度存在差異，其無灌注面積也不完全相同，該方案設(shè)定的固定曝光次數(shù)可能無法完全覆蓋部分患者的視網(wǎng)膜NPA，治療不充分可能導(dǎo)致VEGF無法下調(diào)至預(yù)期水平，DR進(jìn)展仍需PRP干預(yù)。

為進(jìn)一步提高TRP療效，避免重復(fù)激光治療，Nikkhah等[13]提出擴(kuò)展TRP(extended targeted retinal photocoagulation，ETRP)方案，光凝范圍包括血管弓至赤道部之間的NPA及其外1DD范圍，以及赤道部以前的周邊視網(wǎng)膜。該研究主要對(duì)比ETRP與傳統(tǒng)PRP治療早期PDR(Ⅳ期)的療效差異。ETRP組激光參數(shù)：光斑直徑200μm，光斑間距為0.5個(gè)光斑直徑，光斑強(qiáng)度為Ⅱ級(jí)光斑反應(yīng)，曝光時(shí)間200ms。光凝分4次進(jìn)行，間隔時(shí)間為1wk。傳統(tǒng)PRP組平均曝光次數(shù)設(shè)置為1 200～1 600次，余參數(shù)(包括光凝時(shí)間間隔)與ETRP組相同。結(jié)果顯示，ETRP方案(71.9%)與PRP方案(64.4%)均能有效延緩PDR進(jìn)展，但與傳統(tǒng)PRP(1 360次)相比，ETRP激光斑平均數(shù)量更少(1 202次)，視網(wǎng)膜損傷范圍也相對(duì)更小。然而，3mo時(shí)ETRP組和PRP組其平均CMT均顯著增加，且與視力惡化呈正相關(guān)。

隨后，Vergmann等[14]提出另一種TRP方案—個(gè)體化PRP治療，即僅針對(duì)NV所在象限進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝。個(gè)體化PRP與傳統(tǒng)PRP均分2次完成，間隔時(shí)間為1wk。結(jié)果顯示，低強(qiáng)度的個(gè)體化PRP(42%)與傳統(tǒng)PRP(40.7%)在延緩早期PDR(Ⅳ期)進(jìn)展方面無顯著差異，6mo時(shí)個(gè)體化PRP組(48%)與傳統(tǒng)PRP組(48.1%)需要補(bǔ)充光凝的患者比例相當(dāng)。兩組患者均未出現(xiàn)顯著視力下降，激光副作用(包括視野和暗適應(yīng))也未顯示出顯著差異。這表明個(gè)體化PRP可能可以在短期內(nèi)替代傳統(tǒng)PRP治療早期PDR，激光副作用較小，但其長(zhǎng)期療效尚不明確，目前PRP仍然是多數(shù)臨床眼科醫(yī)生的首要選擇。

上述研究顯示，TRP短期安全性較好，能一定程度延緩DR進(jìn)展。與PRP相比，TRP旨在治療視網(wǎng)膜無灌注及缺血區(qū)域，使灌注較好的視網(wǎng)膜組織免受激光損傷，避免瘢痕形成。目前，針對(duì)PDR的TRP治療方案尚在探索階段，尚無不同方案的對(duì)比研究驗(yàn)證TRP的最佳執(zhí)行方式，需要更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證不同方案的臨床療效及安全性。未來，TRP有可能成為部分PDR患者的早期治療選擇，通過推遲PRP以維持該時(shí)間窗內(nèi)的視敏度及中心視野，爭(zhēng)取獲得較好的視功能。

2 TRP在糖尿病性黃斑水腫治療中的應(yīng)用

目前，糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的一線治療方案是玻璃體腔注射抗VEGF藥物，但大部分患者需反復(fù)注射，這不僅增加了眼內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，也加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和時(shí)間成本，亟需尋找新的輔助治療手段減少抗VEGF注射次數(shù)，避免DME復(fù)發(fā)[15-18]。有研究顯示，與沒有NPA的患者相比，存在周邊NPA的DR患者DME的發(fā)生率增加了3.75倍[19]。視網(wǎng)膜無灌注與DME的相關(guān)性表明，針對(duì)NPA進(jìn)行TRP可能在DME的預(yù)防及治療方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

Brown等[20]研究抗VEGF聯(lián)合TRP與抗VEGF單一治療相比，是否可以有效預(yù)防DME復(fù)發(fā)，減少注射次數(shù)。該研究納入重度NPDR/輕度PDR(Ⅲ、Ⅳ期)合并DME的患者，光凝范圍包括血管弓至鋸齒緣之間的NPA及其外1DD(激光斑總數(shù)800～2 400)。初始治療后，每隔6mo對(duì)新增NPA進(jìn)行TRP再治療。結(jié)果顯示，與抗VEGF單一治療相比，聯(lián)合TRP治療無法在36mo內(nèi)減少注射次數(shù)，其中16眼(80%)因NPA增加接受TRP再治療。盡管TRP沒有減輕治療負(fù)擔(dān)或改善視力預(yù)后，但TRP可能會(huì)降低NV發(fā)生率，延緩DR進(jìn)展。隨訪期間，聯(lián)合治療組所有NPDR患眼均未進(jìn)展至增殖期，而抗VEGF單藥治療組有5眼(25%)進(jìn)展為PDR，其中2眼診斷為新生血管性青光眼，需要手術(shù)干預(yù)[20]。

視網(wǎng)膜光凝本身可以誘發(fā)ME，多次激光可能會(huì)抵消TRP治療的潛在療效[21]?；诖?，Talks等[22]設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)化TRP方案(激光斑總數(shù)為2 000，光斑直徑200μm)，針對(duì)血管弓至鋸齒緣之間的NPA進(jìn)行光凝，1次完成。納入NPDR合并DME患者(UWFFA顯示NPA面積≥20%)，結(jié)果顯示，聯(lián)合TRP不能在抗VEGF治療第1a內(nèi)減少所需注射次數(shù)，聯(lián)合治療組和抗VEGF單藥治療組在隨訪1a后分別有13%和8%的患眼進(jìn)展至增殖期。

上述研究表明，目前的TRP方案在預(yù)防DME復(fù)發(fā)方面可能無法達(dá)到預(yù)期治療效果，僅針對(duì)周邊NPA進(jìn)行TRP治療可能無法維持黃斑區(qū)低VEGF水平，但其表現(xiàn)出較好的安全性，激光治療后患者均未出現(xiàn)顯著視功能惡化。目前，抗VEGF藥物仍然是DME治療的首要選擇，對(duì)合并NV或者依從性差的患者可考慮聯(lián)合TRP治療。

后極部是視網(wǎng)膜細(xì)胞新陳代謝最旺盛的部位[23]，僅針對(duì)周邊部NPA進(jìn)行TRP治療可能無法大幅降低全視網(wǎng)膜代謝水平，其減輕視網(wǎng)膜缺血缺氧的能力也有限，故無法長(zhǎng)期維持眼內(nèi)低VEGF水平。此外，UWFFA顯示的NPA在某些情況下對(duì)應(yīng)組織可能已經(jīng)失活而非處于缺氧應(yīng)激狀態(tài)，無法產(chǎn)生VEGF等血管活性因子推動(dòng)疾病進(jìn)展[20，24]，針對(duì)此類NPA進(jìn)行光凝其潛在療效可能有限。另有研究顯示，正常人眼視網(wǎng)膜周邊部可存在生理性NPA[25]，周邊部NPA能否真實(shí)反映DR患眼周邊部的缺血情況仍需進(jìn)一步臨床研究。因此，目前的TRP方案可能削弱了TRP治療DME的潛在療效。視網(wǎng)膜不同區(qū)域的解剖差異、血管分布差異、光感受器分布特征可能導(dǎo)致各區(qū)域缺血對(duì)DME的影響權(quán)重并不完全相同[26]，僅針對(duì)與DME密切相關(guān)的視網(wǎng)膜缺血區(qū)進(jìn)行TRP治療，可能是未來的研究方向。

3小結(jié)與展望

TRP概念的提出基于FFA所顯示的視網(wǎng)膜NPA，UWFFA一次成像可獲取82%的視網(wǎng)膜面積，使NPA顯示更趨遠(yuǎn)周邊部[27]，基于此，UWFFA引導(dǎo)的TRP治療模式逐漸在臨床推廣。其作用機(jī)制是通過破壞NPA外層視網(wǎng)膜增加內(nèi)層視網(wǎng)膜氧供，下調(diào)VEGF等血管活性因子水平，延緩疾病進(jìn)展[28]。其優(yōu)勢(shì)在于激光斑數(shù)量較少，視網(wǎng)膜損傷范圍較小，能降低激光相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者視力預(yù)后。

TRP是一種極具潛力的激光治療模式，但仍存在一定局限性：(1)國(guó)內(nèi)外缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)TRP實(shí)施方案，不同眼科醫(yī)師進(jìn)行TRP治療時(shí)激光覆蓋范圍可能不同，激光參數(shù)設(shè)置可能也存在差異。(2)不同視網(wǎng)膜區(qū)域的NPA對(duì)DR的影響權(quán)重是否相同，以及是否需要針對(duì)不同病理生理機(jī)制采用不同的TRP治療策略，仍待進(jìn)一步研究。近年來，引入缺血指數(shù)(ischemic index，ISI)量化分析UWFFA視野下的視網(wǎng)膜NPA[29]。Kwon等[30]研究顯示，ME的嚴(yán)重程度與全視網(wǎng)膜、黃斑周邊區(qū)(距中心凹0.5～3mm)的ISI相關(guān)。這提示黃斑周邊區(qū)視網(wǎng)膜缺血缺氧及局部高VEGF水平可能在ME的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[31]。未來，ISI有望成為重要參考指標(biāo)，指導(dǎo)臨床TRP治療方案的選擇。

綜上所述，TRP在延緩DR進(jìn)展、抑制NV增殖及改善患者視力預(yù)后方面具有潛在價(jià)值，但目前的TRP方案僅適用于部分DR患者，其長(zhǎng)期療效及穩(wěn)定性尚待驗(yàn)證，僅可作為一線治療的輔助療法使用。