糖尿病性干眼發(fā)病機制及治療進展

胡 靜，李 紅，蔡善君

0引言

糖尿病屬一種慢性代謝性、炎癥性疾病[1]，其對眼部的損害可以涉及視網(wǎng)膜、視神經(jīng)以及眼表的相關(guān)結(jié)構(gòu)。糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率及干預(yù)措施已得到廣泛研究，但糖尿病患者的眼表受損機制及治療報道不多。干眼是一種多因素共同參與而誘發(fā)的眼表疾病，其特征在于淚膜動態(tài)平衡的喪失，表現(xiàn)為淚膜不穩(wěn)定和淚液高滲，伴隨著各種眼部不適癥狀、眼表的炎癥以及角膜神經(jīng)感覺異常在干眼的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

1糖尿病性干眼的發(fā)病率及影響因素

糖尿病是干眼的誘因之一，糖尿病與干眼的發(fā)病顯著相關(guān)[2]。Manaviat等[3]研究中，糖尿病患者的干眼患病率約為54.3%，但兒童及青少年的糖尿病性干眼的發(fā)生率為28.95%[4]，患者病程長、年齡大、維生素D缺乏、心理壓力過度都會導(dǎo)致淚河高度越低，淚膜穩(wěn)定性差[5]。血糖控制不佳、波動較大或血糖極速變化增加干眼發(fā)病[6]；糖化血紅蛋白(HbA1c)值越高，說明患者長期控制血糖欠佳，淚膜穩(wěn)定性也越差[7-8]；在絕經(jīng)期糖尿病女性因為缺乏雌激素對淚腺腺泡細胞中的線粒體保護作用，導(dǎo)致局部氧化應(yīng)激反應(yīng)升高破壞淚膜穩(wěn)定性，干眼增多[9]。一部分患者口服如非那雄胺等5-α-還原酶抑制劑或抗抑郁藥物也增加干眼的患病風(fēng)險[10-11]；在有飲酒史的患者中發(fā)現(xiàn)有代謝的酒精出現(xiàn)在淚液中，升高淚液滲透壓，溶解淚液中的脂質(zhì)，破壞淚膜穩(wěn)定性[12-13];既往有過手術(shù)史包括屈光手術(shù)、全視網(wǎng)膜激光光凝也會增加糖尿病患者淚膜不穩(wěn)定性[14-15]。盡管發(fā)生干眼的危險因素極其多，但淚膜穩(wěn)定性的破壞是影響糖尿病患者干眼的主要原因。

2糖尿病性干眼的發(fā)病機制

2.1淚膜穩(wěn)定性下降淚膜由最外層脂質(zhì)層，內(nèi)層的水液層及中間黏蛋白層組成，任何一層結(jié)構(gòu)被破壞都會導(dǎo)致淚膜的不穩(wěn)定。在臨床上廣泛應(yīng)用淚膜破裂時間來衡量淚膜的質(zhì)量及穩(wěn)定性，現(xiàn)目前可以使用眼表綜合分析儀與傳統(tǒng)侵襲性熒光素鈉測量淚膜破裂時間，后者檢查需在結(jié)膜囊滴注熒光素鈉，常導(dǎo)致淚膜的穩(wěn)定性下降，使其測量值偏低[16]；而眼表綜合分析儀表現(xiàn)出更高的準確性，且是無接觸式，在臨床中的使用逐漸增加。

瞼板腺脂質(zhì)含量影響淚膜脂質(zhì)層穩(wěn)定性。糖尿病患者局部瞼板腺脂質(zhì)聚集除受全身高血脂影響外，Yu等[17]發(fā)現(xiàn)瞼板腺管壁的增厚，腺泡單位擴張、萎縮，腺體密度降低，炎細胞浸潤，纖維組織增生，腺管開口狹窄、閉塞、纖維化，均引起瞼板腺脂質(zhì)的分泌下降。

高血脂誘導(dǎo)淚腺腺泡細胞凋亡，淚液分泌量減少，水液層結(jié)構(gòu)被破壞[18]。高血糖相關(guān)的自主神經(jīng)病變、交感和副交感神經(jīng)支配障礙損傷淚腺微血管、杯狀細胞分泌黏蛋白及淚液分泌量下調(diào)[19-20]，淚液處于相對高滲狀態(tài)，最終可以導(dǎo)致結(jié)膜和角膜細胞凋亡，同時也引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，也可以觸發(fā)流淚反射的反應(yīng)——“干反應(yīng)”被抑制，瞬目及反射性淚液分泌減少[21]。

糖尿病患者長期高血糖和脂質(zhì)代謝紊亂以各種形式導(dǎo)致淚膜結(jié)構(gòu)異常[22]，淚膜的穩(wěn)定性破壞，淚液蒸發(fā)增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重，進一步促進干眼發(fā)生[23]。

2.2角膜感知功能下降糖尿病患者角膜神經(jīng)纖維長度縮短和變細，分支、密度減少[24-25]，周圍高濃度樹突狀細胞聚集都導(dǎo)致角膜敏感度和知覺降低[26]，從而在臨床上常出現(xiàn)患者的癥狀與體征常不相符。活體激光掃描共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy，IVCM)可以量化角膜神經(jīng)形態(tài)，如密度、纖維長度、分支等，常用于評估角膜神經(jīng)狀態(tài)[27]。

淚液中的成分變化可降低角膜感知功能。糖尿病患者的淚液中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)濃度約為非糖尿病組的3倍，淚液中IGFBP-3濃度的顯著增加與角膜基底下神經(jīng)叢中神經(jīng)纖維丟失和神經(jīng)纖維分支減少顯著相關(guān)[28]；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)末梢釋放的P物質(zhì)在糖尿病患者淚液中明顯降低，不能正常維持角膜感知功能，瞬目平均次數(shù)減少，淚膜穩(wěn)定性下降[29]，但Taketani等[30]研究發(fā)現(xiàn)通過拮抗P物質(zhì)受體，可恢復(fù)干眼中的調(diào)節(jié)性T細胞功能，進而減輕干眼癥狀。故對于淚液中成分變化的作用有待進一步探究。

角膜感知功能障礙使得糖尿病性干眼患者的癥狀與體征不符合，癥狀容易被忽視，建議糖尿病患者應(yīng)該定期進行干眼的相關(guān)檢查，同時可口服某些藥物改善淚液成分，緩解角膜感覺減退，避免延誤病情診斷及治療。

2.3炎癥機制參與眼表完整性的破壞前期大量研究表明糖尿病患者全身氧化應(yīng)激反應(yīng)增高。2型糖尿病小鼠的瞼板腺中氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡相關(guān)基因表達上調(diào)，防御反應(yīng)等相關(guān)基因和基因本體表達下調(diào)，機體炎癥-防御機制的破壞損傷淚腺線粒體功能，杯狀細胞能量代謝障礙，淚液分泌減少[31-32]。氧化應(yīng)激條件下過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)表達降低，激活MAPK和NF-κB信號通路，促使眼瞼局部炎癥因子如白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達上調(diào)[33-34]，同時誘導(dǎo)細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達[35]，或與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)DNA啟動子結(jié)合，增加MMP-9 mRNA的含量，降解細胞外基質(zhì)，破壞角膜上皮細胞間的緊密連接，損害眼表完整性[36]。但最近的一項研究發(fā)現(xiàn)部分糖尿病性干眼患者與非糖尿病性干眼患者的淚液中炎癥因子無明顯差異[37]。伴有炎癥因子升高的患者局部阿奇霉素治療可顯著改善癥狀[38]。

3糖尿病性干眼的治療

3.1一般情況控制控制高糖、高血脂異常，改變飲酒、抽煙不良習(xí)慣；對于服用抗抑郁藥物或服用如非那雄胺等5-α-還原酶抑制劑患者，可在專科醫(yī)師的建議下更改全身藥物或加用人工淚液改善癥狀。

3.2物理治療局部熱敷、瞼板腺按摩、淚點閉塞及理療等治療方法可以改善干眼癥狀[39]。瞼板腺按摩(meibomian gland expression, MGX)聯(lián)合強脈沖光(intense pulsed light, IPL)可以融化腺口的脂栓，減少結(jié)膜血管釋放炎癥因子來改善淚膜穩(wěn)定性[40]。淚點閉塞最大限度減少淚液的流失，改善以淚液分泌減少為主型的患者癥狀，但可能會發(fā)生栓子丟失和眼部刺激癥狀[41]，甚至有的患者會出現(xiàn)淚小管炎或淚囊炎[42]，其安全性有待商榷，并且淚點閉塞對于干眼的炎癥并無治療作用[43]。鼻腔淚液神經(jīng)刺激器(intranasal tear neurostimulator，ITN)是一種以刺激篩前神經(jīng)，激活鼻淚反射，從而刺激淚液、黏蛋白和脂質(zhì)的分泌，增加瞬時淚液分泌量，降低淚液滲透壓，可能成為一種潛在可推廣的治療方式[44-45]，但因其副作用有輕度鼻出血和自限性鼻部不適等，在臨床上的應(yīng)用尚未得到推廣。

3.3控制炎癥環(huán)孢素(cyclosporine-A, CSA)是親脂性抗炎藥，通過下調(diào)Toll樣受體4(TLR4)、上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)等相關(guān)炎癥基因的機制來拮抗炎癥[46]。臨床應(yīng)用0.05%和0.1%CSA兩種濃度治療難治性干眼，0.05%CSA除了可以顯著改善干眼癥狀外，早期規(guī)律使用還可以減緩干眼疾病的進展[47-48]，但CSA具有高疏水性，目前作為油基乳液使用，有其自身的缺點。為增加CSA滲透性，將CSA與納米材料相結(jié)合后，其生物利用度及療效顯著提高，在促進干眼患者淚液產(chǎn)生和改善眼表完整性均明顯優(yōu)于CSA乳劑[49]。

不飽和脂肪酸(Omega-3)能降低干眼的炎癥因子生成[50]，增加干眼患者的基礎(chǔ)淚液分泌量，增強淚膜穩(wěn)定性,用于治療干眼[51]。α-硫辛酸(alpha-lipoic acid，ALA)不飽和脂肪酸，通過抑制活化T細胞因子5(NFAT5)表達，減弱其與p65之間相互作用[52-53]，減輕NF-κB活性，下調(diào)IL-1β和IL-6的表達，降低炎癥反應(yīng)[54]。ALA還可以通過下調(diào)角膜上皮細胞基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)[55]，清除ROS和激活眼表抗氧化狀態(tài)，預(yù)防干眼的發(fā)生[56]。此外，ALA直接抗氧化作用還可以防止氧化應(yīng)激引起的角膜損傷和淚腺損傷，維持眼表的完整性。但有研究報道[57]4例服用Omega-3脂肪酸補充劑的干眼患者中有2例發(fā)生消化道不良反應(yīng)，且患者耐受性以及治療干眼的合理療程尚未有定論。

雖然胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑(UAMC-00050)明顯減少眼表炎性細胞浸潤，降低淚液中IL-1α和TNF-α的濃度，減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)對眼表的損傷[58]，但并未在患者中驗證其安全，故其安全性還有待論證。Zhang等[59]最新研究發(fā)現(xiàn)糖尿病性干眼患者較正常人眼表的微生物群復(fù)雜多樣，或許日后能為糖尿病性干眼的診治提供依據(jù)。

總之，糖尿病患者干眼治療是一個針對多機制參與的病理過程，不僅局部要對癥緩解癥狀，而且全身或局部的炎癥也不容忽視。

4總結(jié)

糖尿病性干眼是糖尿病眼部常見并發(fā)癥，其發(fā)病機制復(fù)雜，除了炎癥及全身代謝異常參與其中，患者基因表型差異、各種非功能基因的異常也可能包含在其中，需進一步的研究證實。且現(xiàn)尚無具有針對性的診斷標準，對糖尿病性干眼的診斷及治療診療時需更多考慮全身情況等因素。未來與糖尿病性干眼相關(guān)的靶點性抗炎治療及基因研究與探索，或許會為臨床工作者在防治糖尿病性干眼帶來新的理念。