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    荷葉化學(xué)成分的研究

    2022-12-29 03:16:46高利興王麗明運(yùn)乃茹隋洪飛韓立峰
    中成藥 2022年2期
    關(guān)鍵詞:流分單峰場區(qū)

    高利興, 王麗明, 運(yùn)乃茹, 隋洪飛, 韓立峰*

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津 300150;2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617)

    荷葉為睡蓮科蓮屬植物蓮NelumbonuciferaGaertn.的干燥葉,具有清暑化濕、升發(fā)清陽、涼血止血之功效,主要用于治療暑熱煩渴、暑濕泄瀉、脾虛泄瀉、血熱吐衄、便血崩漏等癥[1]?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明荷葉在降壓、降脂等方面功效顯著,由于其為藥食同源的藥材,所以眾多減肥降脂保健品均含有荷葉。荷葉中含有的化學(xué)成分主要有生物堿、黃酮、降倍半萜、揮發(fā)油、有機(jī)酸等[2-4]。為進(jìn)一步闡明荷葉的藥效物質(zhì)基礎(chǔ),為創(chuàng)新藥物和保健品的研究與開發(fā)提供科學(xué)依據(jù),對(duì)荷葉的化學(xué)成分進(jìn)行了分離純化研究,從該植物的70%乙醇提取物中分離得到9個(gè)化合物,其中化合物1~4、6~9為首次從蓮屬植物中分離得到。

    1 材料

    Bruker AV 400及500 M超導(dǎo)核磁共振波譜儀,內(nèi)標(biāo)為TMS(瑞士Bruker公司);Agilent 6520系列質(zhì)譜儀(美國Agilent公司);DLSB-25 L真空循環(huán)水泵 (鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司);RE-52 A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);VOS-301SD真空干燥箱(日本EYELA公司);柱色譜硅膠(青島海洋化工有限公司);柱色譜ODS填料(日本YMC公司,50 μm)。分析純二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇及色譜純甲醇等有機(jī)溶劑(江蘇漢邦科技有限公司);分析純氯仿、丙酮(新疆烏魯木齊飛躍試劑有限責(zé)任公司)。

    荷葉藥材購買于安徽亳州中藥飲片廠,經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部胡永健專家鑒定為睡蓮科植物蓮NelumbonuciferaGaertn.的干燥葉,植物標(biāo)本存放于天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部標(biāo)本室。

    2 提取與分離

    干燥荷葉藥材5 kg,用70%乙醇回流提取3次,每次2 h,合并提取液,過濾,減壓濃縮,真空干燥,得干膏550 g。取500 g干膏加1 000 mL水懸浮,分別用等體積的二氯甲烷、乙酸乙酯和水飽和正丁醇萃取,每種溶劑萃取3次,合并各萃取層,減壓濃縮,真空干燥。

    對(duì)二氯甲烷萃取物(80 g)進(jìn)行硅膠柱色譜分離,以石油醚-丙酮(100∶0~0∶100)梯度洗脫,薄層檢識(shí),合并相同流分,共得到14個(gè)流分(Fr.C1~Fr.C14)。取Fr.C6(2.1 g),經(jīng)ODS柱色譜,用甲醇-水(50%~100%)梯度洗脫,共得到14個(gè)流分(Fr.C6.1~Fr.C6.14),F(xiàn)r.C6.2經(jīng)制備HPLC,55%甲醇分離,得化合物3(14 mg),F(xiàn)r.C6.4經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜,甲醇洗脫,得化合物2(16 mg);Fr.C8(5.1 g)經(jīng)ODS柱色譜,用甲醇-水(30%~100%)梯度洗脫,共得到12個(gè)流分(Fr.C8.1~Fr.C8.12),F(xiàn)r.C8.9經(jīng)制備HPLC純化,32%甲醇洗脫,得化合物4(12 mg);Fr.C11(1.1 g)經(jīng)ODS柱色譜,用甲醇-水(40%~100%)梯度洗脫,共得到17個(gè)流分(Fr.C11.1~Fr.C11.17),F(xiàn)r.C11.9經(jīng)制備HPLC分離,43%甲醇洗脫,得化合物1(7 mg)。

    乙酸乙酯萃取物(100 g),采用硅膠柱色譜,二氯甲烷-甲醇(10∶0~0∶10)梯度洗脫,薄層檢識(shí),合并相同流分,得5個(gè)組分(Fr.E1~Fr.E5),F(xiàn)r.E4(13.5 g)通過ODS柱色譜,依次用甲醇-水(30%~100%)梯度洗脫,共得到8個(gè)流分(Fr.E4.1~Fr.E4.8),F(xiàn)r.E4.2經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜分離,甲醇洗脫,分別得化合物5(27 mg)、6(36 mg)、9(22 mg),F(xiàn)r.E4.3經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜分離,甲醇洗脫,分別得化合物7(21 mg)、8(8 mg)。

    3 結(jié)構(gòu)鑒定

    化合物1:桔黃色粉末。TLC板上,紫外燈254 nm下有一很明顯的暗斑,用改良碘化鉍鉀溶液顯色呈黃色,推測該化合物可能為生物堿。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)譜的高場區(qū)δ:2.69、3.82(each 1H,m,H2-4)與3.54、3.72(each 1H,m,H2-5),結(jié)合1H-1H COSY譜,推斷為相鄰的2個(gè)亞甲基,除此之外,還有一組亞甲基信號(hào)δ:3.18(1H,dd,J=14.4,3.6 Hz,H-7)、3.66(1H,d,J=14.4 Hz,H-7);在高場區(qū)還有一個(gè)明顯的甲基單峰δ:3.46(3H,s,N-CH3);在低場區(qū)有3個(gè)單峰δ:5.92(1H,brs)、6.11(1H,brs)和6.60(1H,s,H-3),結(jié)合HSQC譜,分別歸屬為一個(gè)亞甲二氧基(-OCH2O-)和一個(gè)孤立的苯環(huán)上的氫質(zhì)子信號(hào)(H-3);此外,還可觀察到一組特征峰δ:7.26(1H,td,J=7.6,1.2 Hz,H-9)、7.30(1H,td,J=7.6,1.2 Hz,H-10)、7.32(1H,d,J=7.6 Hz,H-11)、8.06(1H,d,J=7.6 Hz,H-8),根據(jù)偶合常數(shù)及化學(xué)位移值,可知為鄰二取代苯環(huán)上相鄰的4個(gè)氫信號(hào)。13C-NMR(100 MHz,CDCl3)譜結(jié)合DEPT譜,知該化合物中有7個(gè)季碳,4個(gè)仲碳,6個(gè)叔碳和1個(gè)甲基,在化學(xué)位移大于100×10-6的低場區(qū),總共有13個(gè)碳,除去1個(gè)亞甲二氧基信號(hào)δ:101.1,其余為2個(gè)苯環(huán)上的碳信號(hào)δ:143.5(C-1)、117.1(C-1a)、121.2(C-1b)、147.8(C-2)、107.6(C-3)、124.5(C-3a)、133.4(C-7a)、127.0(C-8)、128.0(C-9)、128.5(C-10)、127.4(C-11)、130.3(C-11a)。高場區(qū)5個(gè)碳信號(hào)歸屬為δ:24.9(C-4)、65.1(C-5)、29.7(C-7)、71.2(C-6a)、58.5(N-CH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[5]報(bào)道基本一致,故鑒定為roemerineNα-oxide。

    化合物2:棕色粉末。TLC板上,紫外燈254 nm下有一很明顯的暗斑,用10%硫酸乙醇溶液顯色呈黃色。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)低場區(qū)的1組氫信號(hào)δ:7.53(2H,d,J=6.4 Hz,H-3′,5′)、7.54(1H,m,H-4′)、7.88(2H,d,J=6.4 Hz,H-2′,6′)提示結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)單取代的苯環(huán);低場區(qū)另存在2個(gè)單峰δ:6.66(1H,s,H-3),6.62(1H,s,H-8),在高場區(qū)有一個(gè)甲氧基信號(hào)δ:4.05(3H,s,6-OCH3);13C-NMR(100 MHz,CDCl3)結(jié)合HSQC譜,知該化合物有8個(gè)季碳,7個(gè)叔碳和1個(gè)甲氧基,13C-NMR譜數(shù)據(jù)歸屬如下δ:164.1(C-2)、105.3(C-3)、183.0(C-4)、153.3(C-5)、130.4(C-6)、152.1(C-7)、93.4(C-8)、155.2(C-9)、105.9(C-10)、131.3(C-1′)、126.3(C-2′,6′)、129.1(C-3′,5′)、131.9(C-4′)、60.9(6-OCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[6]報(bào)道基本一致,故鑒定為千葉紙素-A。

    化合物3:淡黃色粉末。TLC板上,紫外燈254 nm下有一暗斑,用10%硫酸乙醇溶液顯色呈黃色。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)譜低場區(qū)的1組氫信號(hào)δ:7.62(2H,d,J=7.2 Hz,H-3′,5′)、7.63(1H,m,H-4′)、8.08(2H,dd,J=7.2,2.0 Hz,H-2′,6′)提示結(jié)構(gòu)中同樣存在一個(gè)單取代的苯環(huán);低場區(qū)另存在2個(gè)單峰δ:7.00(1H,s,H-3),6.32(1H,s,H-6),在高場區(qū)有1個(gè)甲氧基信號(hào)δ:3.86(3H,s,8-OCH3);13C-NMR(100 MHz,DMSO-d6)結(jié)合HSQC譜知有8個(gè)季碳信號(hào),7個(gè)叔碳信號(hào)和1個(gè)甲氧基信號(hào),13C-NMR譜數(shù)據(jù)歸屬如下δ:162.9(C-2)、105.0(C-3)、181.9(C-4)、156.2(C-5)、99.1(C-6)、157.4(C-7)、127.7(C-8)、149.5(C-9)、103.6(C-10)、130.8(C-1′)、126.2(C-2′,6′)、129.2(C-3′,5′)、132.0(C-4′)、60.9(8-OCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[6]報(bào)道基本一致,故鑒定為漢黃芩素。

    化合物4:黃色粉末。TLC板上,紫外燈254 nm下有一很明顯的暗斑,用體積分?jǐn)?shù)為10%的硫酸乙醇溶液顯色呈淡黃色。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)低場區(qū)可以觀測到3組氫信號(hào)δ:7.11(1H,s,H-2)、6.79(1H,d,J=8.0 Hz,H-5)、7.02(1H,d,J=8.0 Hz,H-6)提示結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)ABX自旋耦合系統(tǒng)的苯環(huán);δ:7.05(2H,d,J=7.6 Hz,H-2′,6′)、6.72(2H,d,J=7.6 Hz,H-3′,5′)提示結(jié)構(gòu)中還存在AA’BB’自旋耦合系統(tǒng)的苯環(huán);δ:7.43(1H,d,J=16.0 Hz,H-7), 6.40(1H,d,J=16.0 Hz,H-8)提示存在一個(gè)反式雙鍵;在高場區(qū)有1個(gè)甲氧基信號(hào)δ:3.88(3H,s,3-OCH3),以及2個(gè)亞甲基信號(hào)δ:2.75(2H,t,J=7.6 Hz,H-7′)、δ:3.46(2H,t,J=7.6 Hz,H-8′);13C-NMR(100 MHz,CD3OD)結(jié)合HSQC譜知有6個(gè)季碳信號(hào),9個(gè)叔碳信號(hào),2個(gè)仲碳和1個(gè)甲氧基信號(hào),具體13C-NMR譜數(shù)據(jù)如下δ:128.2(C-1)、111.5(C-2)、149.3(C-3)、149.9(C-4)、116.5(C-5)、123.3(C-6)、142.1(C-7)、118.7(C-8)、169.2(C-9)、131.3(C-1′)、130.8(C-2′,6′)、116.3(C-3′,5′)、156.9(C-4′)、35.8(C-7′)、42.6(C-8′)、56.4(3-OCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[7]報(bào)道基本一致,故鑒定為反-N-(4-羥基苯乙基)-阿魏酸酰胺。

    化合物5:白色無定形粉末,易溶于甲醇。在正離子ESI-MS譜中,可以看到準(zhǔn)分子離子峰m/z:155.0[M + H]+,推測其分子量為154。在1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)譜低場區(qū),可以看到一組ABX偶合系統(tǒng)芳香氫質(zhì)子信號(hào)δ:6.78(1H,d,J=8.0 Hz,H-5)、7.29(1H,dd,J=2.0,8.0 Hz,H-6)、7.34(1H,d,J=2.0 Hz,H-2);在13C-NMR(100 MHz,DMSO-d6)譜上出現(xiàn)6個(gè)相應(yīng)的芳香碳信號(hào)δ:121.6(C-1)、116.5(C-2)、144.8(C-3)、149.9(C-4)、115.1(C-5)、121.8(C-6)和一個(gè)羧基碳信號(hào)δ:167.2。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道基本一致,故鑒定為原兒茶酸。

    化合物6:白色無定形粉末,易溶于甲醇。在正離子ESI-MS譜中,給出準(zhǔn)分子離子峰m/z:181.1[M + H]+,推測其分子量為180。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)譜顯示一組ABX芳香氫質(zhì)子信號(hào)δ:6.78(1H,d,J=8.0 Hz,H-5)、6.94(1H, dd,J=1.2,8.0 Hz,H-6)、7.05(1H,d,J=1.2 Hz,H-2)和一組反式烯氫質(zhì)子信號(hào)δ:6.22(1H,d,J=16.0 Hz,H-8)、7.54(1H,d,J=16.0 Hz,H-7);在13C-NMR(100 MHz,CD3OD)譜上出現(xiàn)六個(gè)相應(yīng)的芳香碳信號(hào)δ:127.8(C-1)、115.2(C-2)、146.8(C-3)、149.4(C-4)、116.5(C-5)、122.9(C-6)和一組雙鍵碳信號(hào)δ:147.1(C-7)、115.5(C-8),此外,還可觀測到一個(gè)羧基碳信號(hào)δ:171.1(C-9)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[9]報(bào)道基本一致,故鑒定為咖啡酸。

    化合物7:棕色油狀物。TLC板上,紫外燈254 nm下有一暗斑,用10%硫酸乙醇溶液顯色呈淡紫色。高分辨Q-TOF-MS給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z:181.084 2[M+H]+,確定其分子式C10H12O3。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)在低場區(qū)有3組特征信號(hào)δ:7.00(1H,d,J=1.5 Hz,H-2)、6.80(1H,dd,J=2.0,8.0 Hz,H-6)、6.72(1H,d,J=8.0 Hz,H-5),說明化合物中存在一個(gè)1,3,4-三取代的苯環(huán)。在中低場區(qū)觀測到有2組d峰δ:6.42和6.19,計(jì)算其偶合常數(shù)都為16.0 Hz,知該化合物中含有一個(gè)反式雙鍵。在高場區(qū)有2組信號(hào),一個(gè)是dd峰,為δ:4.08(2H,dd,J=1.5,5.5 Hz),一個(gè)是單峰為δ:3.78,根據(jù)其化學(xué)位移值和峰面積,知前者為亞甲基,后者為甲氧基信號(hào);13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6)譜中顯示有10個(gè)明顯的碳信號(hào),在低場區(qū)的8個(gè)碳信號(hào),結(jié)合上面氫譜,知為苯環(huán)和反式烯氫的碳信號(hào)。再觀察HMBC譜δ:129.5(C-7)與δ:7.00(H-2)和6.80(H-6)有耦合,δ:129.0與δ:6.72(H-5)和6.19(H-8)有耦合,則推出δ:129.0為反式雙鍵與苯環(huán)的連接處,即為C-1;甲氧基的氫信號(hào)δ:3.78與148.2有遠(yuǎn)程耦合,則知甲氧基連在C-3位上,13C-NMR譜數(shù)據(jù)歸屬如下δ:129.0(C-1)、110.3(C-2)、148.2(C-3)、146.7(C-4)、116.0(C-5)、119.9(C-6)、129.5(C-7)、128.0(C-8)、62.2(C-9)、56.1(3-OCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[10]報(bào)道基本一致,故鑒定為松柏醇。

    化合物8:淡黃色粉末。TLC板上,紫外燈254 nm下有一暗斑,用10%硫酸乙醇溶液顯色呈紫紅色。高分辨Q-TOF-MS(positive and negative)分別給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z:249.073 5[M+Na]+和225.077 5[M-H]-,確定其分子式C11H14O5。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)譜的低場區(qū)有1個(gè)孤立的單峰δ:7.24(2H,s,H-2′,6′),推測可能為烯氫或苯環(huán)上的氫;在中高場區(qū)有一明顯的單峰δ:3.83(6H,s,3′,5′-OCH3),根據(jù)峰面積知為2個(gè)甲氧基信號(hào);在高場區(qū)有2個(gè)三重峰δ:3.77(2H,t,J=6.0 Hz,H-3)和3.10(2H,t,J=6.0 Hz,H-2)則為飽和碳上的氫信號(hào)。13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6)譜中總共有8根碳信號(hào),結(jié)合高分辨質(zhì)譜得出的分子式知譜圖中有3個(gè)重疊信號(hào)δ:147.5、106.0和56.0,則推斷化合物中有對(duì)稱結(jié)構(gòu)。從DEPT譜圖中可知該化合物中有4個(gè)季碳,2個(gè)仲碳,2個(gè)叔碳,2個(gè)甲氧基。通過HSQC譜和HMBC譜,確定了各氫碳之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系和遠(yuǎn)程關(guān)系。從HMBC譜中可觀察到δ:147.5(C-3′,5′)與δ:7.24(H-2′, 6′)、δ3.83(3′, 5′-OCH3)有遠(yuǎn)程耦合,則知甲氧基連在碳3′和5′上;δ:140.8和127.4分別與δ:7.24都有遠(yuǎn)程耦合,則推出δ:140.8為C-4′位,且連有一個(gè)羥基,而δ:127.4為C-1′位;同時(shí)在HMBC譜圖上也觀察到酮羰基信號(hào)δ:197.2與7.24(2H,s, H-2′、 6′)、3.77(2H,t,J=6.0 Hz,H-3)和3.10(2H,t,J=6.0 Hz,H-2)有遠(yuǎn)程耦合,則推出δ:197.2(C-1)連在C-1′位。13C-NMR譜數(shù)據(jù)歸屬如下δ:197.2(C-1)、40.8(C-2)、57.2(C-3)、127.4(C-1′)、106.0(C-2′)、147.5(C-3′)140.8(C-4′)、147.5(C-5′)、106.0(C-6′)、56.0(3′-CH3)、56.0(5′-CH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[11]報(bào)道基本一致,故鑒定為3-hydroxy-1-(3′,5′-dimethoxy-4′-hydroxyphyenyl)propan-1-one。

    化合物9:深棕色粉末。TLC板上,紫外燈254 nm下有一暗斑,用10%硫酸乙醇溶液顯色呈淡黃色。高分辨Q-TOF-MS給出其準(zhǔn)分子離子峰m/z: 181.051 7[M-H]-,確定其分子式C9H10O4。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)在低場區(qū)有三組特征性的信號(hào)δ:7.36(1H,d,J=2.0 Hz,H-2),7.31(1H,dd,J=2.0,8.5 Hz,H-6),6.80(1H,d,J=8.5 Hz,H-5),提示為ABC偶合系統(tǒng),表明化合物中含有一個(gè)1,3,4-三取代的苯環(huán)。在中高場區(qū)和高場區(qū)可觀察到另2組特征信號(hào): 4.22(2H,q,J=7.5 Hz,-OCH2)和 1.28(3H,t,J=7.5 Hz,CH3),知為乙氧基質(zhì)子信號(hào)。13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6)結(jié)合DEPT譜知有3個(gè)季碳信號(hào),1個(gè)仲碳信號(hào),4個(gè)叔碳信號(hào)和1個(gè)甲基信號(hào)。低場區(qū)顯示有7個(gè)碳信號(hào),其中δ:165.6為酯羰基信號(hào),其余6個(gè)為苯環(huán)上的碳信號(hào);中高場區(qū)的δ:59.9為亞甲基信號(hào),高場區(qū)的δ:14.2為甲基信號(hào)。13C-NMR譜數(shù)據(jù)歸屬如下:δ:120.7(C-1)、116.2(C-2)、145.0(C-3)、150.3(C-4)、115.2(C-5)、121.6(C-6)、165.6(C-7)、59.9(C-8)、14.2(C-9)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道基本一致,故鑒定為3,4-二羥基苯甲酸乙酯。

    4 結(jié)論

    從荷葉70%乙醇提取物中分離鑒定了9個(gè)化合物,化合物1~4、6~9為首次從蓮屬植物中分離得到。荷葉具有廣泛的藥理作用,尤其在減肥、降脂方面具有廣闊的應(yīng)用前景,而無論是新藥開發(fā)還是保健食品的研發(fā)都需要對(duì)荷葉的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行系統(tǒng)研究,以期為荷葉資源的深入開發(fā)利用提供依據(jù)。

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