多糖抗衰老作用機制的研究進展

何 源， 王露露， 張 晶,*

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，吉林 長春 130118；2.長春科技學(xué)院，吉林 長春 130600)

多糖是由10個或10個以上單糖通過糖苷鍵縮合形成的聚合物，廣泛存在于植物、動物、微生物中[1]，其中植物多糖來源廣泛，在根、莖、葉、果實中均有發(fā)現(xiàn)，而且不具有細(xì)胞毒性[2]；微生物多糖主要來源于細(xì)菌、真菌、藍(lán)藻，在自然界中的存在形式主要是分布在細(xì)胞表面上、分泌在培養(yǎng)基中，也是構(gòu)成細(xì)胞的成分[3]；動物多糖來源于動物組織和器官中，主要存在于細(xì)胞基質(zhì)中[4]。雖然多糖在結(jié)構(gòu)和組成上有著顯著差異，但具有相似的生物活性，如抗氧化[5]、調(diào)節(jié)免疫[6]、抗腫瘤[7]、調(diào)節(jié)腸道菌落[8]等。

衰老是一種受外界環(huán)境、遺傳等因素影響不可逆轉(zhuǎn)的復(fù)雜的生物學(xué)過程，隨著年齡的增長，生物體中各個組織器官逐漸衰退，進而導(dǎo)致其生理功能和免疫功能下降[9]，為減緩衰老帶給人們的危害，開發(fā)出新的抗衰老藥物是必要的。大量研究表明，多糖作為一種天然抗氧化劑具有抗衰老作用，其作用機制十分復(fù)雜，主要包括自由基學(xué)說、基因?qū)W說、細(xì)胞凋亡學(xué)說、免疫學(xué)說、端粒學(xué)說、線粒體學(xué)說等，本文對此進行總結(jié)歸納，以期為進一步相關(guān)研究提供參考。

1 自由基學(xué)說

自由基衰老學(xué)說是由于生物體因其自身生理活動產(chǎn)生的自由基化學(xué)性質(zhì)活潑，極易使各種生物膜的不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化，形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，并且這些產(chǎn)物具有毒性，影響細(xì)胞代謝，造成蛋白質(zhì)和核酸的氧化損傷，從而導(dǎo)致機體衰老[10]。

Yang等[11]發(fā)現(xiàn)，海棠果實多糖通過絡(luò)合作用來清除活性氧和自由基形成過程中所需的金屬離子，促進超氧化物歧化酶(SOD)從細(xì)胞表面釋放，起到抗氧化和抗衰老的作用。有研究者利用D-半乳糖(D-Gal)誘導(dǎo)的衰老小鼠模型進行實驗，結(jié)果表明雙孢蘑菇酸性多糖可增加小鼠體內(nèi)SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)的活性，降低丙二醛(MDA)水平，從而起到抗衰老作用[12]。Jing等[13]從茶樹菇中提取分離出茶樹菇酸性多糖(Ac-MPS)，用D-Gal誘導(dǎo)小鼠衰老模型，結(jié)果表明該成分在提高肝臟中SOD、CAT、GSH-Px、總抗氧化能力(T-AOC)水平，抑制脂質(zhì)過氧化物(LPO)、MDA水平，改善低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)血脂方面具有良好的效果，可減輕衰老帶來的損害。有研究發(fā)現(xiàn)，地黃花多糖主要通過提高機體SOD活性，增強應(yīng)激能力，從而延長秀麗線蟲的壽命[14]。

2 基因?qū)W說

基因衰老學(xué)說的主要理論是由于啟動子的甲基化與組蛋白的乙酰化使基因沉默，進而加快機體的衰老[15]。在遺傳學(xué)方面，有某些特異的“衰老基因”或基因家族也影響著生物體的壽命，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了增殖基因、衰老基因、長壽基因等，在生長成熟的生命體中，衰老基因的表達(dá)在生物體的壽命與衰老進程中起著至關(guān)重要的作用[16]。

國內(nèi)有學(xué)者從三七中分離純化出三七多糖(MRP5A)，用秀麗隱桿線蟲作為衰老模型，從基因角度解釋其抗衰老機制，結(jié)果表明該成分可上調(diào)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(gst-4)基因表達(dá)，提高氧化應(yīng)激下存活率，延長線蟲壽命[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，靈芝水提物可減少線蟲產(chǎn)卵量，延長其產(chǎn)卵期[18]，表明它對其生殖系統(tǒng)具有一定的影響，在延長線蟲的壽命上起到至關(guān)重要的作用，并且可使老年秀麗隱桿線蟲的基因表達(dá)譜恢復(fù)活力，起到延緩衰老的作用。調(diào)節(jié)某些與衰老相關(guān)蛋白基因的表達(dá)也與生物體的壽命有著重要的關(guān)聯(lián)，邱竹等[19]報道，當(dāng)歸多糖可降低D-Gal誘導(dǎo)的衰老模型組小鼠睪丸組織勻漿上清液中p53、p21蛋白基因表達(dá)，從而抑制睪丸衰老。有學(xué)者利用皮下注射D-Gal來制造小鼠衰老模型，結(jié)果表明金福菇多糖可有效降低p16 mRNA的表達(dá)，從而起到抗衰老作用[20]。另外，p16基因是一種抑癌基因，可誘導(dǎo)細(xì)胞老化、抑制細(xì)胞無限分裂來維持細(xì)胞周期穩(wěn)態(tài)，在細(xì)胞衰老中也起著重要作用[21]。

3 細(xì)胞凋亡學(xué)說

細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，是調(diào)節(jié)機體的生長發(fā)育和機體內(nèi)細(xì)胞平衡的重要環(huán)節(jié)，涉及到多個反應(yīng)過程，包括一系列基因的激活、凋亡調(diào)控分子之間的相互作用、蛋白水解酶的活化作用等[22]。凋亡在機體的衰老中起著至關(guān)重要的作用，細(xì)胞過度的凋亡或?qū)е露喾N老年疾病的產(chǎn)生，凋亡在機體內(nèi)能清除已受損和功能發(fā)生障礙的細(xì)胞，保持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但它也能清除或破壞不可替代的細(xì)胞，導(dǎo)致病理改變誘發(fā)衰老[23]。

細(xì)胞的衰老和細(xì)胞的增殖與凋亡密切相關(guān)，Ding等[24]從金福菇中提取分離出金福菇多糖組分TLH-3，利用流式細(xì)胞術(shù)對肺成纖維細(xì)胞(HELF)的細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡進行分析，結(jié)果表明該成分可減少細(xì)胞G0/G1停滯，促進DNA合成和細(xì)胞增殖，并減輕叔丁基過氧化氫(t-BHP)誘導(dǎo)的HELF細(xì)胞的衰老，還能減輕氧化損傷，保護HELF細(xì)胞免受t-BHP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。曲丹[25]通過實驗證明，銀耳多糖能抑制過氧化氫誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，對心肌細(xì)胞具有保護作用，還可通過提高清除自由基的氧化酶活性，減少和抑制衰老小鼠模型的心肌細(xì)胞凋亡，具有抗衰老作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，從綠藻和滸苔中提取到的低聚糖可調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因和腸道微生物群來發(fā)揮抗衰老作用,其原理是通過使p53和FOXO1去乙?；瘉砜刂萍?xì)胞周期并抑制細(xì)胞凋亡，來延緩細(xì)胞的衰老[26]。

4 免疫學(xué)說

免疫衰老涉及到機體對外界感染的應(yīng)答力和持久免疫記憶的發(fā)展，其進程包括T細(xì)胞受體的基因多態(tài)性減少、效應(yīng)T細(xì)胞蓄積、胸腺的退化、初始T細(xì)胞的耗竭、衰老的慢性炎癥狀態(tài)[27]。衰老所導(dǎo)致的免疫功能低下會誘發(fā)各類的疾病，如阿爾茲海默癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、帕金森等[28]，通過合理的飲食及適量的運動可增強免疫力，抑制炎癥，抵抗衰老。

張麗梅[29]研究發(fā)現(xiàn)，紫山藥多糖可使衰老模型大鼠血細(xì)胞因子中的白細(xì)胞介素-2(IL-2)水平升高，白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平降低，并且可使與許多慢性病和衰老相關(guān)的晚期糖基化終末產(chǎn)物[30]水平降低，減少疾病發(fā)生，進而起到延緩衰老的作用。王慶輝等[31]報道，牡蠣多糖可使參與免疫、促進肝細(xì)胞合成的蛋白表達(dá)上調(diào)，從而對抗免疫細(xì)胞產(chǎn)生蛋白水解酶，保護正常的細(xì)胞和組織免受蛋白水解酶的損傷，起到潛在的抗衰老作用。有研究發(fā)現(xiàn)，玉郎傘多糖可升高D-Gal誘導(dǎo)衰老小鼠模型的胸腺、脾臟指數(shù)和IL-2水平，降低血清中IL-6和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGES)水平，在分子水平上提高免疫力，具有對器官的保護作用及良好的免疫調(diào)節(jié)性[32]。近年來，多糖疫苗也被列入通過提高機體的免疫力來達(dá)到抗衰老作用的藥物，國外有學(xué)者對患有侵襲性肺炎球菌疾病住院老年人注射23價多糖疫苗(23vPPV)和7價肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV7)，通過標(biāo)準(zhǔn)化的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和調(diào)理吞噬(OPA)法來檢測針對疫苗血清型的抗體，接種后6年進行隨訪，結(jié)果表明2種疫苗都可提高老年患者的免疫力，進而起到延緩衰老的作用[33]。

5 端粒學(xué)說

端粒學(xué)說認(rèn)為，染色體的端?？删S持染色體結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性，隨著細(xì)胞的連續(xù)分裂，端粒逐步縮短甚至完全丟失，細(xì)胞發(fā)生老化并喪失分裂能力而死亡，這是老年人染色體端粒長度明顯低于年輕人的原因[34]。人類衰老及腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中伴隨著細(xì)胞染色體末端端粒及端粒酶活性的變化，端粒酶激活是細(xì)胞永生化或增殖的必要條件。端粒酶陽性細(xì)胞都是“干細(xì)胞”,具有自我更新的能力和分化成多種類型細(xì)胞的能力，隨著細(xì)胞不斷地增殖、分化，細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性逐漸減弱以致于無法檢測到[35]。

馬麗杰[36]通過酶聯(lián)免疫法發(fā)現(xiàn)，鎖陽多糖能顯著增加小鼠睪丸組織端粒酶活性，利用熒光定量PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)該成分可增加小鼠腦組織和血細(xì)胞相對端粒長度，還能增加衰老小鼠骨髓和睪丸中端粒逆轉(zhuǎn)錄酶mRNA的表達(dá)，使轉(zhuǎn)染細(xì)胞的端粒末端得到延長，從而起到延緩衰老的作用。還有學(xué)者報道，黃芪多糖可增加斑馬魚體內(nèi)端粒酶活性，激活的端粒酶能有效抑制端粒酶長度變短，進而阻止端粒丟失，使細(xì)胞正常分裂并進行正常染色體復(fù)制[37]。

6 線粒體學(xué)說

線粒體是真核細(xì)胞中重要的細(xì)胞器，是細(xì)胞進行有氧呼吸的主要場所，其作用是產(chǎn)生ATP，為細(xì)胞提供能量，此外還可調(diào)節(jié)細(xì)胞增長和細(xì)胞周期，衰老的進程與線粒體功能的異常有著密切的聯(lián)系[38]。線粒體會產(chǎn)生內(nèi)源性ROS，自由基的產(chǎn)生使線粒體受到損傷，進而加快衰老進程[39]。

有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)羊棲菜多糖處理后的老年小鼠與正常衰老小鼠相比，多個歸屬于線粒體的抗氧化蛋白升高，結(jié)果表明羊棲菜多糖可提高線粒體活性，有效減少線粒體DNA缺失片段的含量，保持線粒體DNA的完整性，進而起到抗衰老的作用[40]。周越[41]利用H2O2制造人胚肺成纖維細(xì)胞(MRC-5)早衰模型,用貽貝肽和多糖進行干預(yù)處理，可使細(xì)胞進入S期及G2/M期，促進細(xì)胞增殖，并能緩解H2O2對線粒體膜電位的損傷以維持線粒體功能，從而起到延緩衰老的作用。

7 展望

人口老齡化已成為當(dāng)今社會面臨的一個嚴(yán)重問題，隨著年齡增長，人體各項機能會逐漸衰退，造成機體免疫力下降，生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重影響人們健康。大量研究發(fā)現(xiàn)，多糖在抗衰老方面具有很好的效果，并且毒性較低，但目前對其作用機制的研究仍處于初級階段，還存在許多困難。例如，所提取得到的多糖大多為粗品，其中可能摻雜其他中藥有效成分，需要對其進行分離純化，并對分子量、單糖組成、糖苷鍵的鏈接順序等作進一步分析，找出該成分抗衰老作用機制的關(guān)鍵因素；不僅要檢測與衰老相關(guān)的指標(biāo)，還要對其通路等作用途徑進行更深入的考察；大多數(shù)多糖抗衰老實驗只停留在藥理活性階段，臨床實踐較少，今后應(yīng)結(jié)合中醫(yī)理論的指導(dǎo)將該成分應(yīng)用于臨床。

隨著對多糖抗衰老機制研究的不斷完善，未來將會開發(fā)出更多相關(guān)新藥來治療因衰老引起的各種疾病。此外，分子生物技術(shù)及醫(yī)療手段正不斷提升，對多糖等大分子活性物質(zhì)聯(lián)合其他藥物治療因衰老導(dǎo)致的各類疾病也會進行更深入的探索。