胰腺癌新輔助治療的研究現(xiàn)狀

張文靜 劉金爽 王丹 黎清煒 綜述 李志偉 審校

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤，近年來胰腺癌的發(fā)病率逐漸上升，預(yù)計在未來10年胰腺癌將成為發(fā)達國家癌癥死亡的第二大原因。由于診斷時分期較晚，治療選擇有限，胰腺癌的預(yù)后極差[1]。手術(shù)切除是根治的唯一方法，但僅20%的患者有手術(shù)的機會，即使這部分患者進行了根治性的手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率仍然很高，中位生存時間僅有2年[2-4]。轉(zhuǎn)移性的胰腺癌其生存更差，中位生存時間不足1年，據(jù)美國癌癥學(xué)會2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前胰腺癌的5年累積生存率不足9%[5]。

近幾十年來，雖然胰腺癌的外科治療和輔助治療都取得了一些的進步，但總體生存率未得到明顯的改善。胰腺癌的預(yù)后與多種因素相關(guān)，而是否進行了根治性切除(R0切除)是其中重要的影響因素之一。新輔助治療可以通過縮小原發(fā)病灶，提高手術(shù)R0切除率，延長患者生存時間，改善患者生活質(zhì)量[1，6]。但目前胰腺癌的新輔助治療還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，本文主要探討胰腺癌新輔助治療的研究現(xiàn)狀。

1 可切除胰腺癌的新輔助治療

1.1 新輔助化療

新輔助化療是指在實施局部治療方法(如手術(shù)或放療)前所做的全身化療，目的是使腫瘤縮小、及早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移腫瘤細胞，以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療。當(dāng)前胰腺癌新輔助治療方案主要以吉西他濱為主，現(xiàn)已有研究證實吉西他濱聯(lián)合用藥效果優(yōu)于吉西他濱單藥。日本的一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(Prep-02/JSAP05)[7]將前期手術(shù)治療與新輔助治療(吉西他濱加替吉奧，GS方案)相比較。每組有180名患者，主要終點是Ⅲ期臨床試驗的總生存期(Overall survival，OS)和Ⅱ期臨床試驗的切除率。此項研究結(jié)果顯示，新輔助治療明顯優(yōu)于輔助治療，中位OS為36.72個月vs.26.65個月，切除率93%vs.82%(HR=0.72，95%CI：0.55～0.94，P=0.015)[7-8]?；诖隧椦芯拷Y(jié)果，GS方案在日本已經(jīng)成為新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[9]。

1.2 立體定向放射治療(Stereotactic body radiotherapy，SBRT)

SBRT又稱立體定向全身放射治療，是一種高度精確的適形放射治療技術(shù)[10]，與常規(guī)放射治療相比，SBRT的優(yōu)勢為在較短的時間內(nèi)(1～5天)提供潛在的較高生物有效劑量的放射治療，并且其局部控制率高，對周圍組織損傷小，毒性可接受。然而，在以往的研究中，新輔助治療僅采用常規(guī)放射治療[11-12]。

有學(xué)者對45例胰腺癌患者誘導(dǎo)化療后行SBRT，結(jié)果顯示R0切除率達93%，淋巴結(jié)陰性患者為20例，且未觀察到與SBRT相關(guān)的3級或更高的毒性反應(yīng)。此研究提示SBRT在胰腺癌新輔助治療中具有重要作用[6]。為了進一步研究SBRT在胰腺癌新輔助治療中的作用，2020年，Xiang等[11]進行一項回顧性隊列研究，入組了2010—2015年可切除胰腺癌(T1-3、N0-1、M0)患者，其中1355例患者僅行術(shù)前化療，552例患者行常規(guī)分割放射治療術(shù)前化療，175例患者行SBRT術(shù)前化療。SBRT術(shù)前化療與單純化療相比，中位OS為30個月vs.21個月(HR=0.65，95%CI：0.47～0.90，P=0.01)，SBRT與常規(guī)分割放射治療相比，中位OS為29個月vs.16個月(HR=0.53，95%CI：0.37～0.76，P=0.001)。此外，SBRT可能增加病理完全緩解率和邊緣陰性切除率。此研究可以看出SBRT新輔助化療與良好的生存和病理結(jié)果相關(guān)[11]。

1.3 新輔助放化療

近年來，新輔助放化療被提出作為一種新的早期全身治療策略，以增加R0切除率和控制全身微轉(zhuǎn)移[13]。研究者們?yōu)樽C明新輔助放化療是可行的，對61例接受全劑量吉西他濱(1 000 mg/m2)聯(lián)合放療(50 Gy或54 Gy)的胰腺癌(可切除)患者與未接受術(shù)前治療的患者進行比較研究，結(jié)果顯示R0切除率為92%且毒性可以接受，胰瘺發(fā)生率低，但對術(shù)后營養(yǎng)狀況及輔助化療效果有一定的不良影響，應(yīng)注意動脈并發(fā)癥的可能性[14]?；诖搜芯拷Y(jié)果，又有研究者對25例可切除的胰腺癌患者進行了吉西他濱、厄洛替尼聯(lián)合放化療，結(jié)果顯示切除率為76%，其中R0切除率為63.1%。中位OS和無病生存期(DFS)分別為23.8個月(95%CI：11.4～6.2)和12.8個月(95%CI：8.6～17.1)，切除患者中淋巴結(jié)陰性的患者為63.1%，中位OS較長(65.5個月vs.15.2個月，P=0.009)[15]。從上述研究中可以看到新輔助放化療是可行的，毒性可接受并且對可切除胰腺癌具有良好的腫瘤學(xué)效果。

2018年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南不建議在臨床實驗之外對可切除胰腺癌的患者進行新輔助治療[16]，因為有研究結(jié)果顯示新輔助治療不能使患者受益。有學(xué)者對11項研究(9 773例可切除胰腺癌患者)進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)雖然新輔助治療可能增加R0切除率和淋巴結(jié)陰性率，但未觀察到總生存受益[17]。2020年美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)的SWOG S1505研究也顯示出了陰性結(jié)果，此試驗研究圍術(shù)期應(yīng)用mFOLFIRINOX或吉西他濱/白蛋白紫杉醇(Gem/nabP)方案化療對患者預(yù)后的影響，主要研究終點為2年生存率。結(jié)果顯示，mFOLFIRINOX組的2年生存率為41.6%(中位OS為22.4個月)，Gem/nabP組為48.8%(中位OS為23.6個月)。兩組的2年生存率均未高于40%的先驗閾值(分別為P=0.42和P=0.12)。mFOLFIRINOX組的中位DFS為10.9個月，Gem/nabP組為14.2個月，無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.87)。所以圍手術(shù)期化療mFOLFIRINOX或Gem/nabP治療未能改善可切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者生存。但是此Ⅱ期臨床試驗研究也存在一定的局限性，未能設(shè)計直接手術(shù)組患者作為對照。

2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南只建議具有高危因素的可切除的胰腺癌患者進行新輔助治療，目前來說，對于可切除的胰腺癌新輔助治療的問題仍未解決，還是需要進行分層及開展大樣本量的隨機對照研究，以客觀評價其治療效果。

2 臨界可切除胰腺癌(Borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)的新輔助治療

2.1 新輔助化療

有研究證實，新輔助治療與BRPC患者淋巴結(jié)比率降低相關(guān)，選擇接受新輔助治療的BRPC患者生存率提高，復(fù)發(fā)時間延長[18]。基于此理論，研究者進行Ⅱ期臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合替吉奧、亞葉酸鈣(GSL)方案，可使病人的R0切除率達到76.5%[2]。2020年ASCO的Abstract 4505研究顯示出很好的結(jié)果，納入符合NCCN標(biāo)準(zhǔn)的90例BRPC患者，其中88例進行隨機分配，分別予以直接手術(shù)(32例)或在術(shù)前接受2周期GEMCAP(20例)或4周期FOLFIRINOX(20例)或50.4 Gy放療聯(lián)合卡培他濱同步化療(16例)，直接手術(shù)組患者與新輔助組R0切除率分別為15%和23%(P=0.721)；兩組1年生存率分別為40%和77%(P<0.001)，可以看出新輔助組受益明顯。

2.2 調(diào)強放療(Intensity-modulated radiotherapy，IMRT)

IMRT是三維適形放療的一種較先進的低胃腸道毒性的放射治療方法，其可針對靶區(qū)三維形狀和具體解剖關(guān)系對射束強度進行調(diào)節(jié)，從而在保證放療效果的同時，盡可能的降低放療對正常組織的損傷[19-20]。一項Ⅱ期臨床試驗研究[19]對27例BRPC患者進行了新輔助放化療(50.4 Gy的IMRT聯(lián)合吉西他濱、替吉奧)，研究結(jié)果顯示，僅有1例患者(3.5%)出現(xiàn)3級以上胃腸道不良事件，19例(70.3%)患者獲得手術(shù)機會，R0切除率達到94.7%，僅1例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(7.7%)。中位OS為22.4個月(術(shù)后病人中位OS為22.9個月，未手術(shù)患者中位OS為9.3個月)，1年生存率為81.3%?？梢钥闯黾魉麨I聯(lián)合替吉奧聯(lián)合IMRT治療BRPC是可行的。IMRT可作為一種標(biāo)準(zhǔn)的放射治療方法，可以考慮將其與更強效的化療方案相結(jié)合(如FOLFORINOX)，為臨床提供更有效的治療[19]。

2.3 新輔助放化療

NCCN指南2.2018版推薦新輔助放化療治療BRPC[13]。但新輔助放化療應(yīng)用于可切除胰腺癌或BRPC在臨床應(yīng)用中存在爭議[21]。Jang等[22]進行的Ⅱ/Ⅲ期多中心隨機對照試驗，將52例BRPC患者隨機分為吉西他濱為主的新輔助放化療(吉西他濱400 mg/m2、54 Gy外照射)然后進行手術(shù)或前期手術(shù)后進行放化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助放化療組無論在2年生存率(40.7%vs.26.1%)、中位生存期(21個月vs.12個月)和R0切除率(51.8%vs.26.1%)都優(yōu)于前期手術(shù)組?？梢钥闯雠c前期手術(shù)相比，新輔助放化療對BRPC患者的腫瘤治療效果明顯[22]。還有個案報道出更好的結(jié)果，2例BRPC患者接受新輔助化療后(吉西他濱/順鉑)，然后進行放化療，病例1患者行手術(shù)后病理學(xué)顯示完全無緣切除，病例2手術(shù)后，有病理性完全緩解且沒有殘留腫瘤的跡象，研究結(jié)果看起來很有希望，但需要更大規(guī)模的臨床試驗來進行評估[23]。

3 局部進展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer，LAPC)的新輔助治療

3.1 新輔助放化療

目前在LAPC中，新輔助放化療使用率很低[24]。Vidri等[21]進行了回顧性研究，共納入2 703例LAPC患者。研究結(jié)果表明，在新輔助化療中增加放療與提高抗腫瘤效果(降低分期、完全病理緩解)、R0切除率相關(guān)。按此項研究結(jié)果來看，應(yīng)考慮將放射治療作為新輔助多模式方案的一部分，用于LAPC患者的治療[21]。Murphy等[20]進行的Ⅱ期臨床試驗研究，對49例局部晚期不可切除胰腺癌進行了新輔助化療聯(lián)合放化療(FOLFIRINOX+氯沙坦+58.8 Gy/50.4 Gy的放療聯(lián)合氟尿嘧啶/卡培他濱)。研究結(jié)果顯示，R0切除率為61%，總體及接受切除患者的中位無進展生存期(PFS)及中位OS分別為17.5個月vs.21.3個月，31.4個月vs.33個月[20]。Passardi等[24]進行的Ⅱ期臨床試驗研究，對42例LAPC患者行新輔助放化療(GEMOX聯(lián)合螺旋斷層放療)，研究結(jié)果顯示，總切除率為25%，R0切除率為12.5%，中位PFS和OS分別為9.3個月和15.8個月，放療耐受性良好[24]。從上述研究可以看出新輔助放化療可以提高R0切除率，且在提高R0切除率方面，三藥聯(lián)合方案強于兩藥聯(lián)合。

3.2.靶向聯(lián)合放化療

Pipas等[25]研究了西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱及IMRT對LAPC的客觀反應(yīng)率，共33例患者可評估療效，1例患者達到完全緩解，10例患者達到部分緩解，20例患者疾病穩(wěn)定，25例患者獲得手術(shù)機會，其中切緣陰性率達92%，可切除患者的中位OS達24.3個月。此研究證實了西妥昔單抗/吉西他濱/IMRT新輔助治療胰腺癌是一種安全有效的方法，邊緣陰性切除率高，并且對一些局部晚期腫瘤可以降低病理分期，達到R0切除，并延長生存時間，還可能達到病理性完全緩解[25]。

3.3 其他

除了傳統(tǒng)的放療及化療，還有很多新興的技術(shù)，不可逆電穿孔是近年來應(yīng)用于胰腺癌的一種非熱消融技術(shù)。有研究證實，在局部控制LAPC的過程中，不可逆電穿孔加化療是安全、可行和有效的，對可切除的病變有可能起到降期作用[26]。

4 小結(jié)與展望

目前胰腺癌的新輔助治療還存在一些問題，首先，適用范圍有一定的爭議，ASCO指南建議只要存在手術(shù)切除的可能性，患者就可以在手術(shù)前接受新輔助治療，NCCN指南建議具有高危因素的可切除的胰腺癌患者進行新輔助治療[27]。其次，國際上還沒有標(biāo)準(zhǔn)化的新輔助治療方案，F(xiàn)OLFIRINOX與吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇誰能更使患者受益，現(xiàn)如今還沒有頭對頭的對照研究報道。最后，雖然不同的新輔助治療方法取得了令人欣喜的結(jié)果，但總體生存率還未得到明顯的改善。所以胰腺癌的新輔助治療應(yīng)繼續(xù)開展大規(guī)模的臨床試驗，來驗證各種治療方案的作用及效果。盡管目前來說還沒有實質(zhì)的證據(jù)證實靶向及免疫治療在新輔助治療中可以使患者獲益，但隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展以及對腫瘤微環(huán)境的不斷深入了解，相信未來靶向聯(lián)合免疫治療、化療聯(lián)合靶向、放化療聯(lián)合靶向或免疫治療等聯(lián)合治療模式有望在新輔助治療中取得更好的治療效果。