免疫檢查點抑制劑治療口腔鱗癌的研究進展

王思然 綜述 胡偉平 審校

口腔鱗狀細胞癌(Oral squamous cell carcinoma，OSCC)是口腔頭頸部腫瘤的常見類型，通常具有高度的免疫抑制性，全球每年約有30萬新增確診病例，超過17萬人死于此類癌癥[1]。其主要病因有吸煙、酗酒、咀嚼檳榔以及人乳頭瘤病毒感染等[2]。早期OSCC被認為是一種可治愈的疾病，預后相對較好。但是晚期OSCC預后較差，且患者對化療藥物如順鉑易產(chǎn)生耐藥性，最終導致治療的失敗[3]。因此，迫切需要尋找新的治療方法。OSCC通常伴有密集的炎性浸潤，OSCC患者的促炎細胞因子明顯增加，可促進鱗癌細胞的侵襲[4]。在癌癥相關炎癥的背景下，近年來利用免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)進行腫瘤免疫治療已明顯改變了臨床腫瘤學治療的研究趨勢。與傳統(tǒng)的細胞毒性化療相比，ICIs毒性更小，最初被批準為二線治療，現(xiàn)已獲批成為一線治療[5]，成為癌癥治療的新選擇。然而，腫瘤異質性、患者自身不同的免疫狀況以及腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)等因素，使得ICIs的治療效果不穩(wěn)定[6]。

1 ICIs概述

細胞程序性死亡受體1(Programmed cell death protein 1，PD-1)由Ishida等[7]于1992年發(fā)現(xiàn)，是一種被廣泛研究的癌癥病程中的免疫抑制分子。最初從小鼠凋亡T細胞的雜交瘤中克隆出來。其配體程序性細胞死亡蛋白配體1(Programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)也相繼被發(fā)現(xiàn)。在正常情況下，PD-1和PD-L1的相互結合在預防自身免疫和調節(jié)靶器官炎癥反應中發(fā)揮作用，提供自身必要的免疫保護[8-9]。然而在OSCC中結合過多，啟動T細胞的程序性死亡，使腫瘤細胞不被T細胞發(fā)現(xiàn)，導致效應T細胞和調節(jié)性T細胞的數(shù)量減少，腫瘤細胞最終發(fā)生了免疫逃逸[10-11]。在正常情況下，免疫系統(tǒng)通過一系列共抑制和共刺激受體及其配體來保護宿主免受自身免疫、過敏和傳染病的侵襲，稱為免疫檢查點[12]。ICIs的開發(fā)和應用，靶向PD-1，阻斷PD-1依賴的免疫檢查點可以減輕局部免疫抑制，從而增強T細胞對腫瘤細胞的應答，延長各種癌癥患者的生存期[13-14]。因此，OSCC患者可能受益于ICIs治療策略。

2 ICIs的治療方案

2.1 單克隆抗體

2.1.1 PD-1抗體 目前，有兩種針對PD-1的藥物，分別為pembrolizumab和nivolumab，它們已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌[15-16]。Ferris等[17]公布了nivolumab治療鉑類難治性頭頸部鱗狀細胞癌(包括OSCC)患者的Ⅲ期臨床試驗結果。結果表明，與接受三種單藥(多西紫杉醇、甲氨蝶呤或西妥昔單抗)化療方案的患者相比，nivolumab降低了30%的死亡風險，中位生存期分別為7.5個月和5.1個月。而且，1年生存率是單藥化療的兩倍[18]。pembrolizumab是另一種針對于PD-1的免疫抑制劑。于2016年8月批準用于復發(fā)或轉移性OSCC患者，客觀有效率為18.2%，嚴重不良反應率為7.6%，耐受性良好[19]。在另一項Ⅲ期臨床試驗中，也證明了它的療效較傳統(tǒng)化療更優(yōu)[20]。不過，相比于nivolumab，pembrolizumab對于PD-L1高表達患者的療效更優(yōu)，而對于低表達患者效果不穩(wěn)定。Foy等[21]對20例不吸煙的和24例吸煙的經(jīng)過pembrozulimab治療的OSCC患者經(jīng)行分析評估。結果表明，不吸煙OSCC患者腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden，TMB)較低，但IDO1和PD-L1在不吸煙患者中過表達，不吸煙的患者使用ICIs抑制PD-L1和IDO1具有更高的臨床價值。

Cai等[22]通過早期篩選，獲得了一株靶向PD-1的單克隆抗體，該抗體不含CH1和C1片段。該新型單抗在體外和體內對OSCC均具有抑制作用，其顯著增強T細胞介導的細胞因子分泌，促進靶細胞溶解和凋亡，并抑制體內OSCC的生長和炎癥反應。

2.1.2 PD-L1抗體 PD-L1在OSCC組織以及正?？谇火つそM織中的陽性表達率分別為75.56%和15.00%，OSCC組織的PD-L1陽性表達率高于正常組織[23]。抑制PD-L1從某種程度上也可減慢PD-L1陽性的OSCC的發(fā)展進程。目前，包括durvalumab和atezolizumab等的PD-L1抑制劑正在進行OSCC治療的相關臨床試驗。durvalumab與PD-L1具有高親和力，并可特異性結合，阻斷與PD-1和CD80分子的相互作用[24]。durvalumab的Ⅱ期臨床試驗[25]在112例既往服用鉑類藥物后復發(fā)的頭頸部鱗狀細胞癌(包括OSCC)患者的初步結果也證實了這一點。該試驗僅限于PD-L1表達≥25%的腫瘤，有效率為16%，1年生存率為33%。另一種PD-L1抗體為atezolizumab。一項關于atezolizumab的Ia期臨床試驗研究報告結果顯示有效率為22%，在PD-L1陽性和陰性患者中都有益處[26]。試驗研究報告結果與上述幾種ICIs相近，也是一種可能應用于OSCC患者的免疫抑制劑[27]。

2.2 聯(lián)合治療方案

很多學者嘗試評估ICIs相關聯(lián)合治療的效果。Tang等[28]報道對1例復發(fā)轉移性OSCC患者進行nivolumab加放療后，臨床和放射學檢測結果顯示病情均達部分緩解。這是第一個報道采用nivolumab聯(lián)合放療在治療PD-L1強表達的OSCC患者的案例，表明該聯(lián)合治療方案的可耐受性，說明聯(lián)合療法可能是潛在的OSCC治療方式。Siu等[29]將轉移或復發(fā)的頭頸鱗狀細胞癌患者(包括OSCC)分為單純durvalumab治療、單純tremelimumab治療和durvalumab聯(lián)合tremelimumab治療三組。低或無PD-L1表達的OSCC患者中，所有3種方案均表現(xiàn)出毒性的可控性。durvalumab和durvalumab+tremelimumab具有較好的治療效果，但兩者之間的差異較小。這一研究從側面說明聯(lián)合治療的可行性。有報道將ICIs與西妥昔單抗、紫杉烷、甲氨蝶呤或氟嘧啶進行對比評估[30]，結果表明durvalumab、durvalumab+tremelimumab與西妥昔單抗、紫杉烷、甲氨蝶呤或氟嘧啶在總生存期方面無統(tǒng)計學差異。然而，durvalumab+tremelimumab組在12～24個月有較高生存率和應答率，表明ICIs聯(lián)合治療具有臨床意義。

2.3 納米藥物遞送系統(tǒng)

納米顆粒具有良好的生物相容性、降解性和特定部位的控釋性。當TME發(fā)生微小變化時，納米顆粒依賴其特定的孔隙直徑能夠智能操縱藥物的釋放，目前已經(jīng)被越來越多地應用于靶向治療。ICIs納米顆粒載體可以降低靶向藥在口腔癌治療中的全身毒性[31]。同時，也可以作為疾病的預防劑，有效地防止正常組織細胞的癌變[32]。Lucky等[33]制備了一種具有生物相容性的轉換納米顆粒，包裹聚乙二醇化二氧化鈦，利用紅外和近紅外增強其組織滲透至口腔，并有效靶向于OSCC細胞表面的抗上皮生長因子受體，進而抑制腫瘤的增殖。對于無機納米粒子，這種光動力療法配合ICIs有利于臨床上較深部的腫瘤[34]。Li等[35]將含有抗癌藥物亞砷酸鈉和MTH1免疫抑制劑TH287的溶液，制備成pH敏感的納米粒子。在酸性的TME中，納米顆粒中的抗癌藥物和ICIs快速釋放，證明該納米顆粒具有良好的指定部位控釋力。但依然存在一些具有挑戰(zhàn)性的問題需要被解決，例如藥物的有效負載量較低、口服給藥途徑藥物生物利用度較低和給藥頻率高等。

3 生物標志物預測

3.1 蛋白生物標志物

目前研究表明，多種生物標志物可能用來預測ICIs的療效，比較常見的是蛋白類生物標志物。Wang等[36]研究發(fā)現(xiàn)對4—硝基喹啉—1—氧化物誘導的口腔癌變小鼠模型使用PD-1阻斷抗體后，其CD8+T和CD4+T細胞顯著增加，并增加了CTLA-4+T細胞在其微環(huán)境中的聚集。PD-1抑制伴隨IFN-γ和STAT1的誘導激活，表明T細胞的激活介導抗PD-1的免疫保護效應。結果表明CTLA-4可作為預測療效的生物標記物，CTLA-4抑制劑可以增強抗PD-1的調控作用，從而評估ICIs療效。此外，Russo等[37]采用免疫組織化學法檢測72例接受ICIs治療的舌、底、唇和上顎鱗狀細胞癌石蠟包埋腫瘤組織中FKBP51的表達，評估FKBP51在OSCC腫瘤細胞中的表達。結果表明高表達FKBP51的OSCC患者預后最差，5年內發(fā)生的死亡率較高，說明腫瘤組織中FKBP51蛋白的表達可評價ICIs療效，可作為OSCC預后的生物標志物。

3.2 核酸生物標記物

微小RNA(miRNA)是體內的一類小的非編碼RNA，能夠在轉錄后水平對靶基因的表達起到調控作用，作為一類常見的生物標志物，miRNA在某些疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，因此也被推薦用于不同類型癌癥的診斷和治療。Emami等[38]通過檢測鱗狀細胞癌患者和健康志愿者外周血中miR-155、miR-191和miR-494的表達水平，發(fā)現(xiàn)miR-155、miR-191和miR-494在OSCC患者外周血中的表達水平高于健康人群。此外，貝伐單抗能夠調節(jié)和下調這些生物標志物的表達，增加癌細胞的凋亡，表明miR-155、miR-191和miR-494可能是預測ICIs療效的生物標志物。此外研究表明，腫瘤DNA由于半衰期短，可作為實時反應的非侵入性生物標志物，不僅可用于治療決策，還可用于動態(tài)評估使用ICIs的治療效果[39]。

3.3 其他生物標志物

除以上常見的預測ICIs療效的生物標志物外，體內的一些缺陷、突變和生理病理狀態(tài)也可作為預測ICIs療效的生物標志物。例如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsatellite instability，MSI)和錯配修復缺陷(Mismatch repair defect，MMRD)都屬于超突變表型，具有MSI和MMRD特性的腫瘤具有高免疫原性，已被用作ICIs療效的預測生物標志物，并在抗PD-1的臨床試驗中得到證實[40]。最近的研究結果表明，TMB可能是ICIs療效評定的新預測指標。例如，在一項基于TMB的探索性亞組分析中，在高TMB的腫瘤中，與化療組相比，使用尼魯單抗組有更長的生存期[41]。

4 小結與展望

越來越多的研究表明ICIs在OSCC治療方面的有效性。然而，對于ICIs的研究還不夠完善，免疫抑制劑在消滅腫瘤細胞的同時，也會傷及自身正常組織，導致一系列免疫相關性毒副反應(Immune-related adverse events，irAEs)的發(fā)生。irAEs可發(fā)生于任何組織和器官，且具有一定的延后性，使其易被忽視，進而導致嚴重后果。所以，未來的研究可以聚焦于如何最大限度規(guī)避irAEs。此外，還有一些ICIs還需要更多Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)加以驗證，且對ICIs療效的生物標記物的研究尚不完善，都需要進一步的研究和探索。