藤梨根抗腫瘤藥效物質(zhì)和藥理活性研究進(jìn)展

孟鑫 魯金月 張愛琳 綜述 何錄文 審校

中藥藤梨根，又名陽桃根，是獼猴桃科獼猴桃屬的中華獼猴桃或軟棗獼猴桃的干燥根。藤梨根氣微性寒，味苦澀；功用清熱利濕、活血散瘀、祛風(fēng)通絡(luò)、解毒消腫；臨床上常用于治療肝炎、血痢、熱淋、濕熱黃疸、癰癤腫毒、跌打損傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及消化道惡性腫瘤等疾病[1]。藥理研究證實(shí)，藤梨根在抗腫瘤方面表現(xiàn)出了很高的藥用價(jià)值，療效確切，現(xiàn)已逐漸應(yīng)用于治療癌癥的臨床實(shí)踐中。

本文對(duì)中藥藤梨根抗腫瘤藥效物質(zhì)和藥理作用研究進(jìn)行了綜述，以推動(dòng)其在腫瘤治療等相關(guān)臨床醫(yī)藥領(lǐng)域的深入開發(fā)與應(yīng)用。

1 抗腫瘤藥效物質(zhì)

藤梨根作為中醫(yī)診療腫瘤的常用藥物，具有顯著的抗腫瘤活性。近年來隨著學(xué)者對(duì)藤梨根藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的不斷深入，現(xiàn)已從藤梨根粗提物中分離得到三萜類(38個(gè))、黃酮類(17個(gè))、苯丙素類(10個(gè))、生物堿類(6個(gè))、蒽醌類(6個(gè))以及甾體類(5個(gè))[2-3]。三萜類是藤梨根含量最高的一類組分，乙酸乙酯提取物中總?cè)坪靠蛇_(dá)45%[4]。從藤梨根中分離出的三萜類對(duì)體外肺癌A549、宮頸癌HeLa、肝癌HepG2等多種腫瘤細(xì)胞系均表現(xiàn)出了較高的毒性作用[5]，初步確定三萜類化合物是藤梨根的主要抗腫瘤活性成分。藤梨根中蒽醌類化合物對(duì)白血病細(xì)胞JARKET、RAJI、L1210、K562有一定的抑制活性，抑制率與提取物濃度呈正相關(guān)[6]。藤梨根多糖能抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)表現(xiàn)了明顯的促凋亡效應(yīng)，且具有良好的抗氧化和免疫調(diào)節(jié)活性[7]。藤梨根總黃酮苷可減輕肉瘤S180、肝癌H22模型小鼠體內(nèi)瘤重，同時(shí)不影響腫瘤壞死因子的釋放[8]。其中所含的熊果酸和2β，3β，23-二羥基-urs-12-ene-28-油酸(TUA)可顯著抑制肺癌NCI-H460細(xì)胞體外增殖并促進(jìn)凋亡[9]。酚酸類成分planchols A、B和科羅索酸對(duì)肝癌細(xì)胞亦有較好的抗腫瘤活性[10-11]。

2 抗腫瘤藥理作用

2.1 胃癌

胃癌作為消化系統(tǒng)最常見的一種惡性腫瘤，誘因復(fù)雜，發(fā)病率高，現(xiàn)多以手術(shù)結(jié)合化療、放療為主，但效果均不理想。尋求一種高效安全的胃癌治療手段已然成為目前研究的熱點(diǎn)。相關(guān)研究顯示，采用藤梨根湯治療胃癌有效率遠(yuǎn)高于替吉奧膠囊，且能夠改善患者預(yù)后。含有藤梨根的中藥制劑胃康顆粒(潞黨參15 g、法半夏10 g、莪術(shù)10 g、生白術(shù)10 g、藤梨根15 g、紅景天10 g)可顯著減少腫瘤體積約50%，聯(lián)合化療可明顯改善胃癌晚期患者臨床癥狀，減輕惡心、嘔吐、食欲不振及骨髓抑制等不良反應(yīng)[12]。綜上可見，中藥藤梨根不僅可避免單純西藥治療時(shí)間窗狹窄、化療毒副反應(yīng)多等問題，又能有效抑制腫瘤進(jìn)展，兼顧增強(qiáng)機(jī)體免疫，提高患者生活質(zhì)量。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，藤梨根多組分可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，協(xié)同發(fā)揮作用，從而干預(yù)胃癌發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)。藤梨根提取物能顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖，同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡，且該作用通常在一定劑量和時(shí)間范圍內(nèi)呈現(xiàn)依賴性。對(duì)此學(xué)者提出了幾種可能的作用機(jī)制，如阻滯細(xì)胞周期在G0/G1段，從而抑制胃癌MKN-45細(xì)胞增殖[13]；激活Bax、Bcl-2、p53、p-p38等蛋白的表達(dá)，促進(jìn)胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡[14]；調(diào)節(jié)間充質(zhì)表型抑制防止胃癌HGC-27細(xì)胞遷移；下調(diào)MMP-2、MMP-9、SDF-1的表達(dá)降低胃癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，減輕原位腫瘤體積、瘤重等；也能調(diào)控miR-630的高表達(dá)發(fā)揮抑癌基因的作用，進(jìn)而干預(yù)腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)[15-16]。另有學(xué)者進(jìn)一步從藤梨根粗提物中分離純化出總?cè)苹衔?KRTC)并考察其藥理活性，結(jié)果表明KRTC確能降低胃癌BGC-823細(xì)胞的侵襲、抑制腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，可能通過下調(diào)Snail、N-Cadherin的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。藤梨根抗胃癌的有效部位及其與治療靶點(diǎn)間的信號(hào)通路和具體分子機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證研究[17]。

2.2 結(jié)腸癌

結(jié)腸癌屬于消化道常見惡性腫瘤，早期檢出率低，容易發(fā)生多臟器轉(zhuǎn)移。現(xiàn)代藥理學(xué)研究涵蓋細(xì)胞、組織、器官三個(gè)層面。人大腸癌LoVo細(xì)胞經(jīng)藤梨根提取物處理后生長(zhǎng)明顯減慢，可見凋亡樣改變，機(jī)制可能為下調(diào)Bcl-2及Bcl-2/Bax，活化Bax、Caspase-3表達(dá)或促進(jìn)線粒體凋亡等[18]。藤梨根水提取物作用于人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞可誘導(dǎo)其失巢凋亡，同時(shí)激活Caspase-3表達(dá)、提高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平[19-20]。藤梨根乙醇提取物能抑制體外結(jié)腸癌SW480細(xì)胞的遷移和侵襲，顯著下調(diào)CCR7功能性表達(dá)從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，呈濃度依賴性[21-22]。藤梨根提取物組對(duì)腸部腫瘤的抑瘤率較對(duì)照組顯著升高，且與劑量呈正相關(guān)，機(jī)制可能與增強(qiáng)Bax、Caspase-3表達(dá)，抑制Bcl-2表達(dá)密切相關(guān)，且經(jīng)復(fù)方藤梨根制劑處理過的小鼠結(jié)腸癌模型各臟器未見明顯腫瘤轉(zhuǎn)移和癌前病變?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，可見藤梨根確有延緩腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生物活性以及減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的藥理作用；但具體到腫瘤發(fā)生發(fā)展的某個(gè)過程是何種活性成分發(fā)揮作用及分子機(jī)制尚不明確，值得深入研究。

目前結(jié)腸癌的治療措施多以手術(shù)結(jié)合放化療為主，但該法毒副反應(yīng)強(qiáng)，對(duì)人體傷害大。復(fù)方藤梨根制劑聯(lián)合XELIRI治療結(jié)腸癌晚期肝轉(zhuǎn)移方案，療效肯定且兼顧改善機(jī)體免疫。另有藤梨根煎劑聯(lián)合MFOLFOX6方案治療晚期大腸癌也取得了較好的臨床療效[23]。體現(xiàn)出藤梨根在輔助抗腸癌方面具備減毒增效的獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，契合中醫(yī)“祛邪扶正，補(bǔ)益沖任”之旨，其潛在的藥用價(jià)值有待在臨床上開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.3 食管癌

藤梨根提取物對(duì)體外培養(yǎng)的食管癌細(xì)胞有良好的抑制作用，盡管不同提取物的抑制效果存在一定差異，但均表現(xiàn)為抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在一定劑量和時(shí)間范圍內(nèi)表現(xiàn)量效關(guān)系。藤梨根可通過下調(diào)Survivin蛋白和mRNA表達(dá)誘導(dǎo)食管癌Eca-109細(xì)胞凋亡，從而抑制食管癌EC109細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明藤梨根誘導(dǎo)Eca-109細(xì)胞凋亡與激活Caspase-3、Caspase-9以及下調(diào)Bcl-2表達(dá)水平密切相關(guān)[24-25]。藤梨根提取物也可在實(shí)驗(yàn)濃度范圍內(nèi)提高miR-451的表達(dá)，對(duì)食管鱗癌EC9706細(xì)胞有毒性作用[26-28]。藤梨根還能協(xié)同奧沙利鉑明顯抑制食管癌EC9706細(xì)胞的增殖，機(jī)制可能與降低Bcl-2和Survivin的表達(dá)水平密切相關(guān)[29]。另有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)[30-32]，藤梨根作用于食管癌EC9706/CDDP細(xì)胞可干預(yù)miR-21的表達(dá)從而降低對(duì)順鉑的耐藥，提示miR-21可能是實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)耐藥的分子基礎(chǔ)。

2.4 肝癌

藤梨根提取物能有效抑制肝癌細(xì)胞增殖，降低肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲活性，并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。現(xiàn)已普遍認(rèn)可的藤梨根抗肝癌的作用機(jī)制有調(diào)控LAMB3基因表達(dá)阻滯S期細(xì)胞周期，介導(dǎo)PCSK9信號(hào)通路減少膽固醇代謝，阻斷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及下調(diào)DLX2、TARBP2、JNK、AKT表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞生物活性[33-36]。此外也有學(xué)者經(jīng)一系列藥理實(shí)驗(yàn)提出了其他可能的抗肝癌機(jī)制：一是可能使肝癌Bel-7402細(xì)胞阻滯在G1/M期，導(dǎo)致DNA損傷產(chǎn)生放療增敏作用[37]；二是可能阻礙NF-κB蛋白信號(hào)通路來改變肝癌HepG2細(xì)胞的生物活性；三是可能抑制新生血管生成發(fā)揮抗肝癌作用；四是可能與上調(diào)miR-34-5p表達(dá)水平有關(guān)[38]，均有待深入探討。

2.5 肺癌

肺癌目前已成為我國(guó)第一大高發(fā)癌癥，給人類健康和生命安全造成極大威脅。藤梨根多種提取物對(duì)肺癌細(xì)胞有顯著的生長(zhǎng)抑制和促凋亡作用，呈劑量和時(shí)間依賴性。其機(jī)制可能是降低p-Akt/Akt、Bcl-2蛋白的表達(dá)；或下調(diào)EGFR及Survivin表達(dá)；也可能與NF-κB等抑癌基因有關(guān)[39-40]，且該種抑制活性常取決于細(xì)胞的遺傳背景和表型。視黃酸受體(RARB)表達(dá)缺失的低敏性肺癌細(xì)胞對(duì)藤梨根的治療無反應(yīng)，表明藤梨根提取物可能依賴RARB發(fā)揮抑癌活性[41]。OASL基因能夠感知并調(diào)節(jié)藤梨根對(duì)肺癌細(xì)胞的敏感性，并可能通過介導(dǎo)PI3K信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的增殖抑制[42]。HSPA6基因也被確認(rèn)是增加細(xì)胞對(duì)藤梨根提取物敏感性的關(guān)鍵因素，但確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究[43]。

2.6 女性生殖系統(tǒng)腫瘤

女性高發(fā)的惡性腫瘤主要有乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌等，近年來發(fā)病率持續(xù)上升并趨于年輕化態(tài)勢(shì)，嚴(yán)重威脅女性生命健康。經(jīng)藤梨根正丁醇提取物處理過的宮頸癌HeLa細(xì)胞生長(zhǎng)減慢，凋亡現(xiàn)象明顯，作用機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2、Cox-2、Pcna基因表達(dá)、促進(jìn)Bax基因表達(dá)、激活Caspase-3 mRNA有關(guān)[44]。藤梨瞿芪方能誘導(dǎo)卵巢癌SKOV-3細(xì)胞凋亡，可能通過下調(diào)PDCD4基因表達(dá)、上調(diào)CytC、Caspase-3、Caspase-9蛋白表達(dá)、激活線粒體途徑等實(shí)現(xiàn)抑瘤活性[45]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[46]，藤梨根提取物可通過抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶而表現(xiàn)出較好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性。因此，藤梨根對(duì)三者皆有一定的抑制作用，但目前大都集中在體外實(shí)驗(yàn)活性研究，希望未來開展更加細(xì)致的體內(nèi)藥理研究及多通路的臨床試驗(yàn)研究。

3 小結(jié)與展望

藤梨根有廣泛的抗腫瘤作用，在治療胃癌、腸癌、食管癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤取得確切效果，能夠有效地抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，降低腫瘤轉(zhuǎn)移，可通過多種機(jī)制協(xié)同發(fā)揮積極作用。藤梨根為惡性腫瘤的治療和預(yù)后提供一個(gè)低毒高效、相對(duì)安全的干預(yù)措施，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但目前的研究仍存在較大的局限：(1)對(duì)藤梨根活性的研究大多使用粗提取物，而就某類或某種活性成分在抑瘤方面的關(guān)鍵作用尚未開展針對(duì)性研究；(2)藤梨根及復(fù)方制劑的臨床研究盡管取得了一定成效，但由于樣本量較小，影響療效的不確定因素較多，且復(fù)方缺乏具體的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，目前難以實(shí)現(xiàn)大范圍的推廣。因此在藤梨根抗腫瘤研究方面，需要不斷發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤的藥效物質(zhì)及應(yīng)用范圍，深入探討其多組分、多靶點(diǎn)間的作用機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上加強(qiáng)臨床驗(yàn)證，為藤梨根的進(jìn)一步開發(fā)與利用提供理論依據(jù)。