新診斷老年多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后分層及治療進(jìn)展

李玉軍 劉麗洋 肖娟娟 綜述 薛華 審校

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于中老年群體，雖然治療格局的改變延長(zhǎng)了多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后，但新藥時(shí)代老年患者獲益并不明顯。過去常將年齡作為劃分老年患者的界限，但已證實(shí)以年齡作為判斷老年多發(fā)性骨髓瘤患者脆弱程度的標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)限制器官功能正?；颊叩闹委熯x擇，因此多發(fā)性骨髓瘤患者實(shí)施和納入治療的問題始終沒有得到解決，亟需開發(fā)有效的評(píng)估工具對(duì)老年患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以設(shè)定治療目標(biāo)及指導(dǎo)治療方法。本文就老年多發(fā)性骨髓瘤治療特點(diǎn)、預(yù)后分層及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 老年多發(fā)性骨髓瘤治療的特點(diǎn)

隨著人口老齡化及多發(fā)性骨髓瘤總生存期(Overall survival，OS)的延長(zhǎng)，老年多發(fā)性骨髓瘤患者的比例在逐步上升[1-2]。但由于老年多發(fā)性骨髓瘤患者合并癥多、體能狀態(tài)差及不良事件發(fā)生率較高等原因，導(dǎo)致老年和體弱的患者很難被納入臨床試驗(yàn)[3]，使得多數(shù)臨床試驗(yàn)的結(jié)論不能外推到老年或體弱群體，最終導(dǎo)致老年多發(fā)性骨髓瘤的治療強(qiáng)度選擇及預(yù)后評(píng)估缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。然而年老體弱患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，生存期更差，這更加強(qiáng)調(diào)了優(yōu)化老年多發(fā)性骨髓瘤患者治療的必要性。

幾項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究都對(duì)老年多發(fā)性骨髓瘤的特點(diǎn)進(jìn)行了探索及分析，GIMEMA研究[4]通過第一代新藥(沙利度胺、來那度胺、硼替佐米)證實(shí)老年群體由于嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件(Adverse events，AEs)顯著縮短了OS(P=0.005)和/或無進(jìn)展生存期(Progress free survival，PFS)(P=0.027)。Yong等[5]發(fā)現(xiàn)老年患者接受治療線數(shù)有限，隨著治療線數(shù)的增加，完全緩解(CR)的患者比例降低、因AEs終止治療的患者比例增加。UPFRONT研究[6]發(fā)現(xiàn)與硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)和硼替佐米-美法侖-潑尼松(VMP)方案相比，硼替佐米-地塞米松(Vd)的總體緩解率較低(80%、70%、73%)，但AEs所致的停藥率也最低(38%、34%、29%)，更多患者能夠堅(jiān)持維持治療(38%、42%、50%)，導(dǎo)致3種方案的PFS及OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些研究表明老年多發(fā)性骨髓瘤患者的停藥率與客觀緩解率(Objective response rate，ORR)同等重要，是影響PFS、OS的重要因素。因此優(yōu)化老年多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)鍵在于平衡療效與安全性。

2 老年多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后分層

細(xì)胞遺傳學(xué)分析表明，每個(gè)患者在分子水平上都有其獨(dú)特的特征，即使是同一個(gè)患者體內(nèi)也存在不同的腫瘤克隆亞群，使得多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后差異極大[7]。目前多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后評(píng)估依賴于腫瘤負(fù)荷標(biāo)志物及細(xì)胞遺傳學(xué)，但UK NCRI Myeloma XI(ISRCTN49407852)研究[8]證實(shí)，不同年齡組間，老年患者預(yù)后影響因素占比不同，細(xì)胞遺傳學(xué)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)逐漸減少，ISS分期與ECOG-PS評(píng)分(P<0.0001)風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)增加。這種差異可能是由于患者生理、藥物毒性及有效方案提供受限造成的。因此脆弱與合并癥評(píng)估對(duì)老年人來說，可能比細(xì)胞遺傳學(xué)分析更重要。但由于缺乏評(píng)估模型難以檢測(cè)出脆弱群體，增加了對(duì)健康者治療不足或?qū)Υ嗳跽咧委熯^度的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此目前提出可用國(guó)際骨髓瘤工作組(International myeloma working group，IMWG)老年醫(yī)學(xué)評(píng)估(Geriatric assessment，GA)、改良的骨髓瘤合并癥指數(shù)(Revised myeloma comorbidity index，R-MCI)、英國(guó)骨髓瘤聯(lián)盟危險(xiǎn)分層評(píng)分及梅奧評(píng)分等評(píng)分系統(tǒng)來進(jìn)行預(yù)后分層。

GA評(píng)分由IMWG根據(jù)869例中位年齡為74歲的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者數(shù)據(jù)得出[9]，并在125例中位年齡為63歲的患者隊(duì)列中得到了驗(yàn)證[10]。該評(píng)分將患者分為體健(Fit)、中度體健(Intermediate fit)、脆弱(Frail)三個(gè)組，并證實(shí)可預(yù)測(cè)老年多發(fā)性骨髓瘤患者的死亡率及毒性風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究[11]也得到了相似的結(jié)論，根據(jù)GA評(píng)分劃分的三個(gè)組的中位PFS(31個(gè)月、24個(gè)月、13個(gè)月，P<0.001)和中位OS(未達(dá)到、58個(gè)月、25個(gè)月，P<0.001)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而另一項(xiàng)多中心回顧性研究由于部分中心降低了Fit組患者的藥物劑量，使得三個(gè)組的OS及PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但研究指出ISS Ⅱ/Ⅲ期Frail患者的預(yù)后更差[12]。

通過單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)、腎功能受損、肺功能和卡氏(Karnofsky，KPS)評(píng)分是改善IMWG評(píng)分的關(guān)鍵因素。因此提出了R-MCI評(píng)分，該評(píng)分通過肺和腎功能、KPS、Frail和年齡五個(gè)預(yù)后因素將患者分為三個(gè)組(低風(fēng)險(xiǎn)0～3分、中等風(fēng)險(xiǎn)4～6分、高風(fēng)險(xiǎn)7～9分)。Engelhardt等[13]在801例中位年齡為63歲的多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。在這項(xiàng)研究中，根據(jù)R-MCI評(píng)分確定的三組患者的OS及PFS存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Engelhardt等[10]的另一項(xiàng)研究將GA評(píng)分與其它常用評(píng)分進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在使用R-MCI評(píng)分時(shí)，三組間OS和PFS的差異更加明顯。

梅奧診所的研究人員提出了一個(gè)更簡(jiǎn)單的脆弱性指數(shù)[14](梅奧評(píng)分)，該評(píng)分包括3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素：(1)年齡≥70歲；(2)ECOG-PS≥2；(3)NT-proBNP≥300 ng/L，每個(gè)因素為1分，將患者分為3個(gè)亞組(0分為Fit、1～2分為Intermediate fit、3分為Frail)，但由于NT-proBNP在各實(shí)驗(yàn)室之間難以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)值，因此該預(yù)后模型難以比較及外向驗(yàn)證。對(duì)此，Cook等[15]提出了一個(gè)更依賴實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的客觀風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分即英國(guó)骨髓瘤聯(lián)盟危險(xiǎn)分層評(píng)分，該評(píng)分包括年齡、ECOG-PS、C-反應(yīng)蛋白和ISS分期，并在兩個(gè)著名研究(NCRI-Ⅺ和MRC-Ⅸ)中得到了驗(yàn)證，它不僅能夠預(yù)測(cè)治療相關(guān)毒性和方案完成情況，而且能夠預(yù)測(cè)對(duì)生存率及生活質(zhì)量的影響。

老年多發(fā)性骨髓瘤患者的精準(zhǔn)分層對(duì)改善療效及預(yù)后至關(guān)重要。在制定臨床決策時(shí)，需要對(duì)患者脆弱程度進(jìn)行評(píng)估，但由于脆弱度可能隨時(shí)間而改變，因此不能一成不變地套用首次評(píng)估，而應(yīng)該動(dòng)態(tài)地進(jìn)行[16]。目前歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡(luò)(European myeloma network，EMN)推薦GA評(píng)分及R-MCI評(píng)分作為評(píng)估老年脆弱患者及指導(dǎo)自體造血干細(xì)胞移植(Autologous stem cell transplantation，ASCT)的工具。對(duì)于Fit患者，治療的重點(diǎn)應(yīng)該是療效，治療的目標(biāo)是達(dá)到深度緩解(完全緩解或微小殘留病陰性)。對(duì)于Intermediate fit患者，治療的重點(diǎn)應(yīng)該是在療效和安全性之間取得平衡，目標(biāo)是在保持良好的安全性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)深度反應(yīng)。對(duì)于Frail患者，目標(biāo)是通過降低毒性來維持生活質(zhì)量。

3 新診斷老年多發(fā)性骨髓瘤治療研究進(jìn)展

3.1 ASCT研究進(jìn)展

美法侖-潑尼松(MP)誘導(dǎo)后行ASCT是新藥時(shí)代前標(biāo)準(zhǔn)的治療策略，但老年多發(fā)性骨髓瘤患者是否可行ASCT一直備受爭(zhēng)議。過去認(rèn)為ASCT適合65歲以下，無嚴(yán)重合并癥的患者，但最近美國(guó)斯坦福健康中心一項(xiàng)單中心回顧性研究顯示[17]，接受ASCT的老年(≥70歲)多發(fā)性骨髓瘤患者比未接受ASCT但特征相似的患者具有更好的PFS(47個(gè)月vs.34個(gè)月，P<0.001)，尤其是在ASCT前獲得≥PR的患者(P=0.02)。因此，在較好地評(píng)估患者的情況下，ASCT在老年人群中是安全的，結(jié)局與年輕患者相似。目前EMN推薦以年齡、KPS、合并癥(R-MCI或HCT-CI)及器官功能作為判斷移植的指標(biāo)[18]。對(duì)于年齡≥65歲或KPS<90%或R-MCI 4～6或HCT-CI 1～2的患者，應(yīng)該充分評(píng)估移植效果和毒性的權(quán)重，可以適當(dāng)?shù)臏p少美法侖的誘導(dǎo)劑量(200 mg/m2減至140 mg/m2)。

3.2 基于免疫調(diào)節(jié)劑(IMIDs)的治療研究進(jìn)展

Fayers等[19]對(duì)6項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙利度胺-美法侖-潑尼松(MPT)與MP方案中位OS的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，而HOVON87[20]及ECOG E1A6[21]兩項(xiàng)Ⅲ期研究則進(jìn)一步證實(shí)MPT誘導(dǎo)-沙利度胺維持(MPT-P)及來那度胺-美法侖-潑尼松(MPR-)誘導(dǎo)-來那度胺維持(MPR-R)方案的療效相似，但來那度胺可降低神經(jīng)系統(tǒng)毒性，患者耐受性更好，因此來那度胺成為了MP-IMIDs的首選藥物。MM-015研究[22]在65歲以上新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)MPR-R和MPR的緩解率較MP方案更高(77%、68%、50%，P<0.001)，并在65～75歲的患者中發(fā)現(xiàn)了與MPR-R相關(guān)的無進(jìn)展生存獲益，但由于MPR嚴(yán)重的血液學(xué)毒性導(dǎo)致這一優(yōu)勢(shì)在75歲以上患者中未能轉(zhuǎn)化為更好的生存率。FIRST研究[18]納入了1 623例新診斷多發(fā)性骨髓瘤(年齡>65歲或不適合移植)患者，證實(shí)了持續(xù)來那度胺-地塞米松(Rd)方案的中位PFS優(yōu)于MPT(25.5個(gè)月vs.21.2個(gè)月，P<0.001)，而18個(gè)周期Rd與MPT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明持續(xù)治療方案優(yōu)于固定時(shí)間的治療方案。Magarotto等[23]通過662例年齡>65歲或不適合移植的患者，對(duì)基于IMIDs的2藥方案(Rd)及3藥方案(環(huán)磷酰胺-來那度胺-地塞米松、MPR)進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種方案的緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但MPR、環(huán)磷酰胺-來那度胺-地塞米松(CPR)≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率高于Rd方案(64%、29%、25%，P<0.0001)。這表明在老年多發(fā)性骨髓瘤中基于IMIDs的3藥方案并不優(yōu)于2藥方案。

3.3 基于蛋白酶體抑制劑(PI)及單克隆抗體的治療研究進(jìn)展

PI是治療多發(fā)性骨髓瘤的中堅(jiān)力量，與MP相比，VMP降低了31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.695，P<0.001)[24]，UPFRONT研究[6]則進(jìn)一步證實(shí)Vd方案優(yōu)于VTD及VMP方案。研究指出，不同作用機(jī)制和有限重疊毒性的藥物聯(lián)用可以改善預(yù)后。SWOG S0777研究[25]發(fā)現(xiàn)硼替佐米-來那度胺-地塞米松(VRd)方案顯著改善了OS(75個(gè)月vs.30個(gè)月，P=0.025)及PFS(43月個(gè)vs.30個(gè)月，P=0.0038)，但AEs發(fā)生率也隨之增加。為使更多患者能夠受益于該方案，O′Donnel等[26]通過41例中位年齡73歲(65～91歲)的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者證實(shí)改良的VRd方案(RVD-Lite)可作為標(biāo)準(zhǔn)劑量VRd不耐受患者的替代治療。在其它研究中，二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米3藥方案(KMP)被證實(shí)與VMP方案的緩解率(84.3%vs.78.8%)及中位PFS(22.3個(gè)月vs.22.1個(gè)月)相似且各年齡組的PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[27]，但其在急性腎衰竭及心力衰竭等方面的AEs發(fā)生率高于VMP方案，因此基于卡非佐米的替代方案有待進(jìn)一步評(píng)估。單克隆抗體daratumumab加入一線治療方案進(jìn)一步改善了老年多發(fā)性骨髓瘤患者的PFS，ALCYONE[28]及MAIA[29]兩項(xiàng)研究使這種方案開始應(yīng)用于不適合移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。

上述研究中，基于IMIDs/PI或二者聯(lián)用的方案均強(qiáng)調(diào)了老年多發(fā)性骨髓瘤的治療，不能單純追求療效而忽略AEs的影響。目前的觀點(diǎn)是可根據(jù)脆弱程度個(gè)體化選擇誘導(dǎo)方案及藥物劑量，針對(duì)非脆弱老年患者可給予足量的2藥(Vd/Id/Rd)或3藥方案(RVd-lite、VCd及VRd等)，daratumumab+一線治療方案也是選擇之一，而針對(duì)脆弱老年患者，推薦減量2藥方案(Vd/Id/Rd)或者姑息+支持治療。

盡管已證實(shí)GA評(píng)分可用來對(duì)老年多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分層，指導(dǎo)個(gè)體化用藥，但幾項(xiàng)針對(duì)脆弱患者的研究近期才得以開展并得到初步結(jié)論。HOVON 143試驗(yàn)(EudraCT 2016-002600-90)[30]是首個(gè)針對(duì)新診斷脆弱多發(fā)性骨髓瘤患者的前瞻性試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入了大量高齡的患者，以Dara+Id誘導(dǎo)9個(gè)療程，然后以Dara+Id維持8個(gè)療程直至疾病進(jìn)展或達(dá)到兩年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Frail患者的ORR及9個(gè)月無進(jìn)展生存率均為78%、9個(gè)月總生存率為83%、死亡率為12%，初步證實(shí)Dara+Id治療有效且可以提高患者生活質(zhì)量，但AEs導(dǎo)致的早期停藥率及死亡率較高，因此研究方案有待進(jìn)一步優(yōu)化。EMN10-Unito試驗(yàn)(EudraCT 2014-004859-31)[31]納入175例≥65歲且不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者，根據(jù)GA評(píng)分分為3個(gè)組，分別以Id、ICd、ITd、IBd方案誘導(dǎo)9個(gè)周期，然后以伊沙佐米維持治療至兩年。結(jié)果3個(gè)組的ORR(71%、74%、76%)、VGPR(42%、38%、40%)、中位PFS(14.1個(gè)月、14.8個(gè)月、12.2個(gè)月)未觀察到顯著差異，但Frail患者的OS比其他2個(gè)組更短，并且3～4級(jí)不良事件、非血液學(xué)不良事件及終止治療的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外還證實(shí)了3藥誘導(dǎo)方案似乎無法使Frail患者獲益，而伊沙佐米單藥維持治療在3個(gè)組中兼具療效和耐受性，因此可作為老年多發(fā)性骨髓瘤患者的一種優(yōu)選維持治療方案，在TOURMALINE-MM4 Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02312258)[32]中得到了相似的結(jié)論。

探索在脆弱患者中調(diào)整藥物劑量的臨床研究(FiTNEss，NCT03720041)[33]也正在進(jìn)行，該試驗(yàn)納入了740例不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者，所有參與者按1∶1隨機(jī)分為應(yīng)用GA評(píng)分調(diào)整伊沙佐米-來那度胺-地塞米松(IRd)劑量組與IRd標(biāo)準(zhǔn)劑量組，主要終點(diǎn)為PFS，目的在于驗(yàn)證脆弱評(píng)分工具，以預(yù)測(cè)治療耐受性、預(yù)防治療中止和減少早期死亡，并確定對(duì)PFS和生存率的影響。該試驗(yàn)有望為脆弱患者提供更多治療的依據(jù)。

4 小結(jié)與展望

老年多發(fā)性骨髓瘤是一個(gè)高度異質(zhì)的群體，其治療正在向精準(zhǔn)化方向發(fā)展，但傳統(tǒng)的分層方法已無法滿足這種發(fā)展的需求，因此需要開發(fā)新的工具對(duì)這個(gè)群體患者進(jìn)行精準(zhǔn)分層，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。近年來的研究顯示通過老年醫(yī)學(xué)評(píng)估對(duì)老年多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行分層是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的有效策略，然而應(yīng)用這些工具指導(dǎo)個(gè)體化治療尤其是脆弱患者的研究有限，未來尚需開展更多針對(duì)脆弱老年多發(fā)性骨髓瘤的前瞻性研究，為臨床老年多發(fā)性骨髓瘤的診療提供理論依據(jù)。同時(shí)探索更精確的預(yù)后評(píng)估模型用于指導(dǎo)安全、有效和個(gè)性化的治療，改善老年多發(fā)性骨髓瘤患者的生存結(jié)局，爭(zhēng)取更大的生存機(jī)會(huì)。