甲狀腺激素及其類似物治療非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

葉源霆，褚金國

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關(guān)的慢性肝臟代謝性疾病。NAFLD 的病因和發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，尚缺乏正式批準(zhǔn)的藥物治療，新藥的研究成為了近年來的熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，甲狀腺激素（TH）及其類似物（包括甲狀腺激素 受體激動劑、雙激素類似物和TH代謝物）可預(yù)防或改善肝臟脂肪變性，這為NAFLD 的治療提供了新視角。本文就TH 及其類似物治療NAFLD 的研究進(jìn)展綜述如下。

1 TH 概述

在哺乳動物中，TH 是調(diào)節(jié)生長、發(fā)育和新陳代謝的重要激素，對碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)代謝有較為明顯的影響[1]。甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）是TH 的主要形式。目前認(rèn)為TH 主要通過與甲狀腺激素受體（TR）結(jié)合發(fā)揮作用，THRA 和THRB 基因分別編碼兩種TR 亞型：TR 和TR 。TR在大多數(shù)組織中均有表達(dá)，但TR 是肝臟表達(dá)的主要形式，而TR 在心臟和骨骼中高度表達(dá)。

TH的生理作用幾乎影響每個器官，但肝臟是TH 最重要的靶點(diǎn)之一。體內(nèi)TH 水平的失衡可能導(dǎo)致肝臟疾病。研究表明，甲狀腺功能減退癥與NAFLD患病風(fēng)險增加顯著相關(guān)[2]，而在合并有血脂異常的嚴(yán)重或輕度亞臨床甲狀腺功能減退癥患者中，激素替代治療被證明對NAFLD 有益[3]。此外，T3 和TH 類似物可以改善膽堿-蛋氨酸缺乏飲食引起的嚙齒動物的NAFLD[4]。這些發(fā)現(xiàn)支持TH 及其類似物在治療NAFLD 方面的潛在應(yīng)用，對TH 作用機(jī)制的進(jìn)一步研究是十分必要的。

2 TH調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝的作用及機(jī)制

2.1 TH 與脂肪酸攝取 循環(huán)中的游離脂肪酸（FFA）是肝臟脂質(zhì)的主要來源。FFA 通過脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）、肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）和脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT）等蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入肝細(xì)胞[5]。研究表明，F(xiàn)ATP 受TR 的調(diào)節(jié)[6]，TH 正向調(diào)節(jié)肝臟FAT 和脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）的表達(dá)[7]，導(dǎo)致FFA 流入肝細(xì)胞。

2.2 TH 與脂肪生成 在肝臟中，合成三酰甘油所需的FFA 有2 個來源，即血液循環(huán)中的FFA 和肝內(nèi)脂肪酸從頭合成（DNL）。DNL 是肝臟內(nèi)的基本生物合成途徑，是通過糖酵解和碳水化合物代謝提供的乙酰輔酶A合成脂肪酸的過程，受激素和營養(yǎng)狀況的嚴(yán)格調(diào)控。DNL 在NAFLD 中異常增加并促進(jìn)其疾病進(jìn)展。TH 促進(jìn)參與DNL 的酶的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，如乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素應(yīng)答Spot14（THRSP）和蘋果酸酶（ME）均受到TH的直接調(diào)控。此外，TH 還可以通過影響固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1C（SREBP1C）、肝X受體（LXR）、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR ）等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和活性，間接參與肝臟脂肪生成的調(diào)控。

2.3 TH與脂肪分解代謝 TH刺激脂肪生成的同時通過增強(qiáng)肝臟脂肪酶的活性、脂噬和線粒體脂肪酸氧化過程來加速脂肪分解代謝，以減少肝內(nèi)三酰甘油的積聚。TH 對肝內(nèi)脂肪的分解代謝作用主要是通過動員儲存的三酰甘油及隨后的脂肪酸氧化來實(shí)現(xiàn)的。肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油的水解由胞質(zhì)中的脂肪酶介導(dǎo)。肝臟中兩種主要的脂肪酶是肝脂酶和脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）。肝脂酶的表達(dá)和活性對TH 水平十分敏感。在動物和人類中，甲狀腺功能減退與肝脂酶活性下降有關(guān)，這種下降可以通過TH 替代療法來恢復(fù)[8]。2015 年的一項(xiàng)研究表明，TH增加了ATGL在脂滴中的募集，以促進(jìn)脂解[9]。此外，TH 還能刺激肝臟的脂噬作用，這種特殊類型的自噬涉及儲存在脂肪小滴中的三酰甘油被自噬小體吞噬，隨后自噬小體與溶酶體融合將三酰甘油輸送到溶酶體降解并水解成FFA，TH 以TR 依賴的方式增加肝細(xì)胞中脂質(zhì)自噬小體和溶酶體的數(shù)量，促進(jìn)脂肪分解代謝。研究表明，TH 促進(jìn)脂噬的增強(qiáng)可能是從脂肪小滴迅速動員脂肪酸的主要機(jī)制，而TH 對脂肪酶的作用是相對緩慢的過程[10]。

線粒體是脂肪酸氧化代謝的主要部位，也是肝臟TH 作用的經(jīng)典靶點(diǎn)[11]。TH通過核內(nèi)基因組和線粒體基因組發(fā)出的信號調(diào)節(jié)肝細(xì)胞線粒體的生物發(fā)生和功能。

3 TH 及其類似物治療NAFLD

TH在改善肝臟脂肪變性方面的潛在藥理作用引起了研究者的極大興趣，但心臟和骨骼方面的不良影響限制了其在NAFLD 中的應(yīng)用。在過去幾十年里，人們開發(fā)研究了多種TH 類似物，這些類似物能夠突出TH 的治療作用并減輕不良反應(yīng)。

3.1 GC-1 1998 年，Chiellini 等[12]合成了一種名為GC-1（Sobetirome）的化合物，它是第一代TR 選擇性激動劑，GC-1 對TR 1 的親和性與T3 相當(dāng)，而對TR 1 的親和性比T3 低10 倍。GC-1在肝臟中優(yōu)先積累，從而增強(qiáng)了肝臟靶向作用[13]。在膽堿-蛋氨酸缺乏飲食誘導(dǎo)的NAFLD 嚙齒動物模型中，GC-1 能減輕肝臟重量，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性，同時能減少肝脂質(zhì)過氧化，降低血清中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平，減輕肝損傷，而對心率則無明顯影響[4]。進(jìn)一步的研究表明，GC-1有引起高血糖和胰島素抵抗的風(fēng)險，因此它還沒有被用于治療NAFLD[14]。

3.2 KB2115 KB2115（Eprotirome）是另一種TR 選擇性激動劑，優(yōu)先被肝臟攝取。在高脂飲食喂養(yǎng)的雄性Sprague-Dawley 大鼠中，KB2115 有效阻止了肝臟脂肪變性的發(fā)展。與GC-1 不同的是KB2115 治療不引起空腹高血糖，雖然其仍會導(dǎo)致空腹高胰島素血癥，提示可能存在胰島素抵抗[14]。此外，KB2115 可以顯著降低ob/ob 小鼠的肝臟三酰甘油水平并改善脂肪變性[15]。盡管KB2115 在嚙齒動物模型中顯示出良好的治療效果，但是有研究發(fā)現(xiàn)KB2115 的長期使用會導(dǎo)致狗的軟骨破壞，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)因此提前結(jié)束。該試驗(yàn)還表明KB2115 會導(dǎo)致劑量依賴的肝臟損傷[16]。這些發(fā)現(xiàn)提示TH 類似物可能存在未知的不良反應(yīng)，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，研究者需對其進(jìn)行更加嚴(yán)格的臨床前測試。

3.3 MB07811 MB07811（VK2809）是一種肝臟特異性TR 激動劑前藥，經(jīng)過肝臟代謝后在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式MB07344。有研究在Zucker 糖尿病肥胖（ZDF）大鼠、ob/ob小鼠及飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠等NAFLD 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí)MB07811 能顯著降低肝臟脂肪變性、血漿FFA 和三酰甘油。此外，MB07811治療后未見肝纖維化或其他組織學(xué)損傷證據(jù)，未見轉(zhuǎn)氨酶升高和心臟重量增加等不良反應(yīng)。MB07811 的抗肝脂肪變性作用與肝臟線粒體脂肪酸氧化增加有關(guān)[17]。在 一 項(xiàng) IIa 期 臨 床 試 驗(yàn)（NCT02927184）中，NAFLD 患者口服不同劑量MB07811 治療12 周后，肝臟脂肪含量均顯著降低，并且未觀察到明顯不良反應(yīng)。目前MB07811 正在進(jìn)行IIb 期臨床試驗(yàn)（NCT04173065）。

3.4 MGL-3196 MGL-3196（Resmetirom）是一種較新的肝臟靶向TR 激動劑。在功能測試中，MGL-3196 對TR的選擇性是TR 的28 倍。在多種動物模型中，MGL-3196 處理能降低肝臟內(nèi)三酰甘油含量，而對甲狀腺內(nèi)分泌軸、心臟、骨密度不產(chǎn)生影響[18]。一項(xiàng)為期36周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究表明，與安慰劑相比，MGL-3196 在降低肝臟脂肪含量、肝酶、致動脈粥樣硬化脂質(zhì)、脂蛋白（a）、肝臟炎癥、纖維化標(biāo)志物以及改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝活檢結(jié)果方面差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，并且表現(xiàn)出良好的耐受性[19]。這些發(fā)現(xiàn)為III 期臨床試驗(yàn)（NCT03900429）提供了依據(jù)，該試驗(yàn)已在NASH和F2～3期纖維化患者中啟動。

3.5 胰高血糖素/T3 2016 年，有研究報告了一種由胰高血糖素和T3 化學(xué)雜交形成的化合物，它能發(fā)揮每個成分的關(guān)鍵有益代謝作用，同時最大程度減輕每種激素的不利影響。在膽堿缺乏的高脂飲食誘導(dǎo)的NASH 小鼠模型中，胰高血糖素/T3 治療可以降低血清ALT，改善肝損傷，減少肝臟脂肪變性，改善血糖、血脂異常，減輕體質(zhì)量，而沒有心血管或骨骼毒性[20]。盡管胰高血糖素/T3化合物顯示出良好的代謝益處，但進(jìn)入臨床前還需要進(jìn)行充分的研究。

3.6 3，5-二碘甲狀腺原氨酸（T2） 近年來，TH 的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物T2 作為潛在的NAFLD 治療藥物受到關(guān)注。在喂食HFD的大鼠模型中證實(shí)外源性T2 可降低肝臟三酰甘油水平，強(qiáng)烈誘導(dǎo)自噬和肝內(nèi)?；鈮A，同時阻止鞘脂/神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，其中神經(jīng)酰胺是NASH 致病的重要因素。值得注意的是，雖然T2 和T3 都降低了肝臟脂肪含量，但只有T2能夠挽救HFD對AKT和MAPK/ERK信號通路的損害，這提示T2 和T3 存在不同的作用機(jī)制[21]。進(jìn)一步的研究認(rèn)為T2 增加脂肪酸氧化的同時抑制脂肪生成，而T3增加脂肪酸氧化的同時刺激脂肪生成[22]。

3.7 3-碘甲狀腺原胺（T1AM） T1AM是另一個值得關(guān)注的TH 代謝物，與T3及其他類似物不同，T1AM 不與TR 結(jié)合，因此沒有典型的心臟、骨骼不良反應(yīng)。T1AM 的主要作用由TAAR1 介導(dǎo)，TAAR1 是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在許多組織中均有表達(dá)。HepG2 細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)表明，T1AM能加強(qiáng)脂解能力，減少脂質(zhì)積累[23]。長期應(yīng)用T1AM 會誘導(dǎo)大鼠肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的基因差異表達(dá)，導(dǎo)致脂解增強(qiáng)[24]。由于T1AM 能在不改變攝食量的情況下顯著減輕體質(zhì)量，T1AM 或其類似物有望成為治療NAF LD 合并肥胖癥患者的新型治療藥物[25]。

4 結(jié)語

近年來，大量的實(shí)驗(yàn)表明TH 及其類似物，包括肝臟特異性TR 激動劑、雙激素類似物、TH代謝物在肝臟脂代謝中表現(xiàn)出良好益處，為NAFLD 的治療提供了新視角，加快進(jìn)一步的研究是十分必要的。