高三酰甘油血癥和胰腺疾病的相關(guān)性

殷玲，韓菲，路國濤，肖煒明

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

三酰甘油是長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子，是人體內(nèi)含量最多的脂類。當(dāng)血清三酰甘油>1.7 mmol/L時，定義為高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)。血清三酰甘油水平分為五個級別：正常，三酰甘油<1.7 mmol/L；輕度HTG，三酰甘油水平為1.7～2.3 mmol/L；中度HTG，三酰甘油水平為2.3～11.2 mmol/L；重度HTG，三酰甘油水平為11.2～22.4 mmol/L；極重度HTG，三酰甘油>22.4 mmol/L。2012美國內(nèi)分泌學(xué)會關(guān)于HTG臨床實踐指南提出，重度和極重度HTG可增加急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的發(fā)生風(fēng)險，而輕度或中度HTG可能是心血管疾病的危險因子，并且成人應(yīng)至少每五年篩查一次HTG[1]。不同地區(qū)HTG的患病率不同，意大利羅馬地區(qū)HTG的總患病率為4.4%[2]，而美國HTG的患病率超過30%[3]。近年來隨著城市化的推進(jìn)，我國HTG的發(fā)病率也逐年上升。HTG的病因可能是原發(fā)性因素(如基因突變)，在某些情況下，先天性代謝錯誤(如脂蛋白、脂肪酶及載脂蛋白C-Ⅱ缺乏)和家族遺傳是嚴(yán)重HTG的病因[4]。但其中最常見的是繼發(fā)性HTG，病因包括肥胖、不健康飲食或生活方式(如酗酒)、懷孕、甲狀腺功能減退、肝脂肪變性、腎病綜合征、2型糖尿病以及一些藥物(如糖皮質(zhì)激素、雌激素和三苯氧胺)的作用[5]。HTG的脂毒性導(dǎo)致一系列代謝改變，如非酯化脂肪酸利用率增加、脂肪組織釋放促炎細(xì)胞因子、肝胰島素抵抗增加、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)合成和分泌增加、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)降低、富含三酰甘油的脂蛋白清除率降低等[6]。隨著肥胖的流行，脂代謝紊亂特別是HTG對各種疾病的影響越來越受到關(guān)注，現(xiàn)就HTG與胰腺疾病的相關(guān)性予以綜述。

1 HTG與胰腺炎癥疾病

1.1AP AP是胰腺一種起源于胰腺腺泡細(xì)胞的炎癥狀態(tài)，主要機(jī)制為胰腺產(chǎn)生胰酶自身消化，導(dǎo)致胰腺腺體及遠(yuǎn)端器官和系統(tǒng)的功能障礙。AP的病因多種多樣，包括膽系結(jié)石、暴飲暴食、酗酒、高脂血癥等，伴有嚴(yán)重的HTG(三酰甘油>11.2 mmol/L)，排除其他病因的AP，稱為高脂血癥胰腺炎。以往AP最主要的病因多為膽源性和酒精源性，最近有文獻(xiàn)報道，HTG已成為引起AP的第二大原因，約占所有病例的10%，甚至占所有妊娠病例的50%[7]。Li等[8]對比分析了膽源性胰腺炎和高脂血癥胰腺炎患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)高脂血癥胰腺炎患者的C反應(yīng)蛋白和肌酐水平顯著升高，同時伴有急性呼吸窘迫綜合征、急性腎損傷、深靜脈血栓形成和多器官功能障礙綜合征等系統(tǒng)性損害的患者更多，說明高脂血癥胰腺炎比其他病因引起的AP更嚴(yán)重。一項包括1 157例重度HTG成人患者的回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥胰腺炎的患病率為9.2%，當(dāng)三酰甘油>2 000 mg/dL時，AP的發(fā)生率為22%[9]。另有隊列研究表明，血清三酰甘油從500 mg/dL降低至200 mg/dL可使AP的發(fā)生率降低0.7%[10]。由此可見，AP的發(fā)生率與三酰甘油水平密切相關(guān)，三酰甘油水平越高，發(fā)生AP的可能性越大，相反，三酰甘油水平降低則可以降低AP的發(fā)生率。Deng等[11]研究發(fā)現(xiàn)，入院三酰甘油水平與 24 h急性生理功能和慢性健康狀況(APACHE)Ⅱ評分呈正相關(guān)，說明高脂血癥胰腺炎的嚴(yán)重程度與三酰甘油水平成正比。Zhang等[12]指出，重度HTG增加了持續(xù)性器官衰竭、多器官功能障礙綜合征、胰腺壞死和新診斷糖尿病的發(fā)生率，延長了住院時間。Nawaz等[3]指出，無論哪種病因引起的AP，三酰甘油水平升高都與持續(xù)的器官衰竭獨立相關(guān)。Chen等[13]也發(fā)現(xiàn)，高脂血癥胰腺炎的復(fù)發(fā)率較其他病因引起的AP高。綜上所述，三酰甘油水平越高，發(fā)生AP的可能性越大，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險越高，預(yù)后越差，復(fù)發(fā)的風(fēng)險也越高，因此，高脂血癥胰腺炎更應(yīng)該引起重視。AP的發(fā)病機(jī)制與非酯化脂肪酸的積累、炎癥反應(yīng)的激活及基因多態(tài)性有關(guān)，非酯化脂肪酸被認(rèn)為是引起高脂血癥胰腺炎發(fā)病的關(guān)鍵因素之一[14]。三酰甘油類似于膽固醇，它的來源分為內(nèi)源性和外源性，外源性三酰甘油通常嵌入乳糜微粒，內(nèi)源性三酰甘油通常嵌入極低密度脂蛋白。當(dāng)三酰甘油>11.2 mmol/L時，乳糜微粒會永遠(yuǎn)存在于循環(huán)中，這些低密度粒子非常大，能夠阻塞毛細(xì)血管，導(dǎo)致局部缺血、損傷，胰腺脂肪酶降解三酰甘油為非酯化脂肪酸，導(dǎo)致細(xì)胞毒性損傷，釋放炎癥介質(zhì)和自由基，最終導(dǎo)致AP[15]。

1.2慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP) CP是各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病。AP發(fā)生后，胰腺的恢復(fù)主要通過腺泡細(xì)胞的再生，此過程由腺泡細(xì)胞、白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的相互作用驅(qū)動，涉及炎癥、化生和再分化以及促炎和促分化途徑之間的不平衡最終導(dǎo)致CP，其特征是持續(xù)性炎癥、纖維化和腺泡去分化[16]。目前關(guān)于CP與HTG相關(guān)性的報道較少。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于HTG的胰腺炎通常表現(xiàn)為AP或復(fù)發(fā)性AP，很少表現(xiàn)為CP[17]。Wang等[18]回顧分析了5 665例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者胰腺炎患病率為0.92%，AP的發(fā)生率為0.8%，比CP的發(fā)生率(0.1%)高，76.9%的AP患者有HTG，但是CP患者中沒有HTG，似乎CP與HTG并沒有明顯的聯(lián)系。但也有人指出，三酰甘油水平越高(>1 000 mg/dL)，胰周壞死和局部并發(fā)癥的發(fā)生率越高，且部分會發(fā)展為CP[19]。在動物模型中，長期高脂飲食已被證明可誘導(dǎo)胰腺損傷，并增強(qiáng)酒精介導(dǎo)的胰腺損傷[20]。Castieira-Alvario等[21]收集了168例明確診斷為CP的患者，分析表明，在診斷CP和持續(xù)性腹痛時，高脂飲食的人群普遍較年輕，間接說明高脂飲食與年輕人CP的發(fā)生有一定的聯(lián)系，但與疾病的嚴(yán)重程度和并發(fā)癥無關(guān)。Sisman等[22]回顧性分析了7例1型HTG患者與無HTG對照者的臨床、實驗室及放射學(xué)表現(xiàn)，這7例患者有多次AP發(fā)作史，腹部CT、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影和(或)內(nèi)鏡超聲檢查顯示有CP特征，并且Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HTG和年輕人是CP的獨立預(yù)測因子。提示HTG在CP的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮一定作用，但具體機(jī)制尚不清楚，可能與反復(fù)發(fā)作的AP刺激胰腺修復(fù)、促進(jìn)胰腺纖維化相關(guān)。

2 HTG與胰腺代謝性疾病

人體的脂肪主要分為內(nèi)臟脂肪組織和深層皮下脂肪組織，意味著脂肪組織不但可以在皮下累積，還可以積聚在肝臟、肌肉、心臟和胰腺等器官中。脂肪沉積于胰腺，又稱脂肪胰，是一種胰腺脂肪浸潤或胰島細(xì)胞脂肪變性的疾病。目前臨床主要依賴可視化的影像學(xué)(超聲、CT、磁共振成像和磁共振波譜等)診斷脂肪胰，甚至檢測胰腺脂肪含量，但診斷的金標(biāo)準(zhǔn)還依賴于病理。Li等[23]指出，不同國家脂肪胰的發(fā)病率為16%～69.7%不等。Singh等[24]從11項研究(12 675例患者)中收集脂肪胰的數(shù)據(jù)，得出總患病率為33%。脂肪胰的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，Bi等[25]做了一項關(guān)于胰腺脂肪變性與代謝共病關(guān)系的薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪胰與高血壓、糖尿病、中心性肥胖、非酒精性脂肪肝均明顯相關(guān)，而與HTG之間無顯著相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠胰腺重量增加，胰腺組織中脂肪含量增加，特別是三酰甘油和非酯化脂肪酸，提示脂肪胰的發(fā)生與三酰甘油的作用相關(guān)[26]。有學(xué)者提出，脂代謝紊亂引起脂肪因子異常分泌和異位脂肪沉積，脂肪組織分泌脂肪因子增加，包括瘦素、脂聯(lián)素、細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、髓過氧化物酶)等，從而導(dǎo)致脂肪胰的發(fā)生[27]。胰島素抵抗指數(shù)、膽固醇、三酰甘油、脂蛋白、脂聯(lián)素和胰高血糖素樣肽1是脂肪胰的獨立危險因素[28]。Li等[23]做了一項關(guān)于福建省脂肪胰與代謝參數(shù)關(guān)系的研究，結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、膽固醇、三酰甘油、HDL、LDL及葡萄糖與脂肪胰顯著相關(guān)。以上研究表明，糖脂代謝紊亂參與了脂肪胰的發(fā)生、發(fā)展，其病理機(jī)制尚不清楚，可能是β細(xì)胞長期暴露于高血糖和較高水平的非酯化脂肪酸導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三酰甘油積累增加，最終導(dǎo)致胰島素分泌減少、胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡和隨后的脂肪替代[27]。

3 HTG與胰腺腫瘤性疾病

胰腺癌是一種診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌，惡性程度很高，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一[29]。在過去的幾十年里，胰腺癌的5年生存率幾乎沒有變化，預(yù)計胰腺癌將成為西方國家未來十年癌癥相關(guān)病死率的第二大原因[30]。雖然沒有文獻(xiàn)直接表明HTG與胰腺癌的發(fā)生率之間的聯(lián)系，但是Calle和Kaaks[31]提出了三種生物潛在的中介機(jī)制解釋了肥胖與癌癥風(fēng)險的關(guān)系：增加類固醇激素的生物利用度及其變化性的激素代謝；脂肪因子病理生理學(xué)和全身(亞臨床)炎癥；胰島素抵抗和胰島素樣生長因子Ⅰ。在此基礎(chǔ)上，F(xiàn)ritz等[32]使用三酰甘油葡萄糖產(chǎn)物指數(shù)(空腹三酰甘油和葡萄糖水平的對數(shù)積)作為胰島素抵抗的替代指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較高的三酰甘油葡萄糖產(chǎn)物指數(shù)增加了患消化道(結(jié)腸、直腸、肝臟和胰腺)和腎臟(腎細(xì)胞)癌癥的風(fēng)險，間接說明HTG增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險。Johansen等[33]分析了近58萬人群的代謝因素，發(fā)現(xiàn)基于體質(zhì)指數(shù)、血壓、葡萄糖、膽固醇和三酰甘油的代謝綜合征評分與女性患胰腺癌的風(fēng)險呈正相關(guān)。脂肪三酰甘油脂酶是一種分解三酰甘油水解的脂肪酶，分解三酰甘油水解的第一步，并負(fù)責(zé)釋放非酯化脂肪酸。有研究發(fā)現(xiàn)，超重的胰腺導(dǎo)管腺癌患者的脂肪三酰甘油脂酶表達(dá)較高，通過用非酯化脂肪酸“喂養(yǎng)”癌細(xì)胞來促進(jìn)體內(nèi)腫瘤生長[34]。Sah等[35]收集了219例胰腺導(dǎo)管腺癌和657例健康者的數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌診斷前18個月(前6個月更為顯著)，有相當(dāng)比例的患者有高血糖，并且患者的血脂水平、皮下脂肪組織、內(nèi)臟脂肪組織和肌肉均顯著降低，其原因可能是腫瘤的發(fā)生導(dǎo)致脂肪三酰甘油脂酶表達(dá)增加，三酰甘油的分解增加，從而導(dǎo)致三酰甘油水平降低。Nishi等[36]研究了抑制脂質(zhì)合成對人胰腺癌細(xì)胞增殖和生存能力的影響，5-(十四氧基)-2-糠酸(一種抑制脂質(zhì)合成的抑制劑)通過消耗脂肪酸誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在脂肪代謝的各個方面中，抑制脂肪酸合成可能是治療人胰腺癌的重要靶點。以上研究說明，與肥胖密切相關(guān)的HTG增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險，并且三酰甘油分解的脂肪酸增加了胰腺腫瘤的養(yǎng)供，抑制脂質(zhì)合成可以減慢腫瘤的進(jìn)展。

4 HTG的干預(yù)

4.1傳統(tǒng)方法 HTG的治療依賴于糾正次要因素和不健康的生活習(xí)慣，特別是飲食不良和缺乏鍛煉。有研究指出，體重減輕5%～10%可使三酰甘油水平降低約20%[37]。藥物治療適用于已確定的心血管疾病患者或中度至高度心血管疾病風(fēng)險(主要是代謝綜合征或糖尿病)的患者[38]。對于三酰甘油<4.48 mmol/L的患者，主要目標(biāo)是降低LDL，建議他汀類藥物治療。當(dāng)三酰甘油≥5.6 mmol/L時，主要目標(biāo)是降低三酰甘油水平以降低AP的風(fēng)險。藥物治療主要包括非諾貝特、吉非貝齊、煙酸、ω-3脂肪酸、低對分子量肝素和胰島素，非藥物治療主要為血漿置換[39]。

4.2新方法 人體可以利用甘油、糖、脂肪酸和一酰甘油為原料，經(jīng)過磷脂酸途徑和一酰甘油途徑合成三酰甘油。脂肪組織中的三酰甘油在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并釋放入血供其他組織利用。在正常情況下，三酰甘油主要由富含三酰甘油的脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)(如肝源性極低密度脂蛋白)，而腸源性乳糜微粒及其殘余物占據(jù)了HTG的主要部分，極低密度脂蛋白和乳糜微粒通過脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)向組織提供脂肪酸，LPL是一種在肌肉和脂肪組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的酶；在LPL的介導(dǎo)下，三酰甘油水解為非酯化脂肪酸、極低密度脂蛋白和乳糜微粒殘余物，然后通過肝臟清除[40]。因此，LPL是降低血清三酰甘油的關(guān)鍵，LPL的激活需要幾種輔助因子，其中載脂蛋白CⅡ是LPL的基本激活劑，而載脂蛋CⅢ是一種LPL抑制劑[41]，因此，增加載脂蛋白CⅡ或抑制載脂蛋CⅢ及針對LPL突變的基因治療成為降三酰甘油的新方法。另外，在寒冷狀態(tài)下，人體棕色脂肪組織可以燃燒脂肪酸產(chǎn)生熱量，所以冷暴露大大加速了血漿三酰甘油的清除，可能是降低人體三酰甘油和對抗肥胖的一種治療方法[42]。其他潛在的治療方法還包括小分子的三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑和二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶1以及抗血管生成素樣蛋白3的單克隆抗體[43]。

5 小 結(jié)

隨著社會的進(jìn)步和人們生活水平的改善，HTG在人群中的發(fā)病率也越來越高。原發(fā)或繼發(fā)性HTG導(dǎo)致胰腺暴露于較高水平的非酯化脂肪酸，非酯化脂肪酸釋放的脂毒性，加上炎性因子信號通路的激活，加速了胰腺細(xì)胞的凋亡和修復(fù)，從而導(dǎo)致AP、CP、脂肪胰甚至胰腺腫瘤的發(fā)生，并且影響其發(fā)展和預(yù)后。因此，HTG的篩查和管理至關(guān)重要。目前針對HTG的治療方法相對較成熟，包括生活習(xí)慣的改變、減重、藥物治療以及血漿置換。近年來，基因治療、冷暴露、小分子治療也被提出，但效果仍需研究證實。