高三酰甘油血癥性胰腺炎的血脂管理

李慧珍 李寧 原向芝 郝建宇 劉心娟

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院消化內(nèi)科,北京 100020;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院綜合科,北京 100020

【提要】 高三酰甘油血癥性胰腺炎(HTGP)易于重癥化、復(fù)發(fā)率高,因此采取有效的血脂控制治療對于降低病死率、改善預(yù)后及預(yù)防急性胰腺炎復(fù)發(fā)意義重大。目前對于HTGP血脂管理的流程和目標尚無統(tǒng)一標準,本文就此對HTGP血脂管理的研究進展進行綜述。

高三酰甘油血癥是指空腹狀態(tài)下血清三酰甘油水平>1.7 mmol/L或非空腹狀態(tài)下>2 mmol/L[1]。根據(jù)病因,高三酰甘油血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性:原發(fā)性高三酰甘油血癥主要是由于基因突變引起的脂質(zhì)代謝異常;繼發(fā)性高三酰甘油血癥可由2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖、藥物等因素引起。高三酰甘油血癥是AP的主要病因之一,占比約15%[2],隨著生活水平提高,高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis,HTGP)發(fā)病率逐年增加。由于HTGP病情重、治療難、復(fù)發(fā)率高,更易發(fā)展成重癥胰腺炎,器官功能衰竭發(fā)生率及病死率較高,因此采取有效的血脂控制治療對于降低病死率、改善預(yù)后及預(yù)防AP復(fù)發(fā)意義重大。本文就HTGP血脂管理的研究進展進行綜述。

一、高三酰甘油血癥與AP

1．高三酰甘油血癥是AP的重要病因:HTGP約占所有AP的10%,血清三酰甘油>11.3 mmol/L被認為是胰腺炎的危險因素。研究表明在三酰甘油>22.6 mmol/L的個體中AP患病率高達48%[3]。一項回顧性研究結(jié)果表明,三酰甘油濃度>11.3 mmol/L的人群中,AP的發(fā)生率為20.2%[4]。另一項研究結(jié)果顯示,隨著三酰甘油濃度的升高,患AP的風(fēng)險也逐漸升高,當三酰甘油濃度≥20 mmol/L時,AP患病率為16%,而10～20 mmol/L時,AP患病率僅為3%[5]。這和丹麥最近的一項研究結(jié)果一致,該研究認為,輕、中度的高三酰甘油血癥和胰腺炎相關(guān),并且呈濃度依賴性[6]。

2．高三酰甘油血癥是影響AP預(yù)后的重要因素:與其他病因的胰腺炎相比,HTGP病程長、預(yù)后差,重癥比例高,并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率高。Wu等[7]的研究發(fā)現(xiàn),HTGP與膽源性、酒精性胰腺炎相比,BISAP、Ranson、APACHE-Ⅱ、MCTSI等嚴重程度評分最高,且局部并發(fā)癥發(fā)生率也最高。另一項研究結(jié)果顯示,以酒精性和膽源性胰腺炎作為對照,HTGP患者的重癥比例最高,為56.5%[8]。因此,控制高脂性胰腺炎患者的血脂,對改善預(yù)后、減少并發(fā)癥及重癥比例顯得尤其重要。同時,三酰甘油濃度與持續(xù)性器官功能衰竭呈相關(guān)性。有研究表明[9],AP患者血清三酰甘油水平的升高是持續(xù)性器官功能衰竭的一項獨立危險因素。該研究納入了400例AP患者,采用多變量回歸分析,結(jié)果顯示在中度高脂血癥組中,血脂和持續(xù)性器官功能衰竭的OR值為2.6(P=0.040),在重度或極重度高脂血癥組中,OR值為4.9(P=0.009)。另一項前瞻性隊列研究結(jié)果表明[2],高三酰甘油血癥增加了器官功能衰竭、局部并發(fā)癥如胰周積液、胰腺壞死等的發(fā)生率,并且呈劑量依賴性,在三酰甘油濃度>11.3 mmol/L時發(fā)生中、重度胰腺炎的比例更高。認為其可能的機制是三酰甘油水解釋放游離脂肪酸從而損傷胰腺細胞,當胰腺局部受損時,可釋放脂肪酶水解三酰甘油,這進一步導(dǎo)致大量的游離脂肪酸入血,反過來損傷胰腺;此外,游離脂肪酸通過上調(diào)細胞因子的表達,促進炎癥級聯(lián)反應(yīng)可直接引起組織損傷,最終導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能衰竭,加重胰腺炎的嚴重程度。

3．高三酰甘油血癥是AP反復(fù)發(fā)作的重要原因:HTGP復(fù)發(fā)率較高,且復(fù)發(fā)率和三酰甘油濃度呈正相關(guān)。最近一項回顧性隊列研究隨訪了171例HTGP患者,多因素分析結(jié)果表明,既往血清三酰甘油峰值>33.9 mmol/L(HR=2.92,95%CI1.28～6.64,P=0.011)和最近一次三酰甘油>5.6 mmol/L(HR=3.72,95%CI1.60～8.66,P=0.002)是AP復(fù)發(fā)的兩項獨立危險因素[10]。Wu等[11]的研究也證明了三酰甘油濃度的輕度升高(2.3～5.6 mmol/L之間)與AP復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)(RR=5.47,95%CI1.80～16.65)。

二、HTGP治療中的血脂管理

在胰腺炎發(fā)作早期除禁食、補液等一般支持治療外,快速降低血脂對改善胰腺炎預(yù)后有重要意義。Christian等[12]的研究發(fā)現(xiàn),血三酰甘油水平持續(xù)>5.6 mmol/L的患者,胰腺炎發(fā)作率更高,是三酰甘油≤5.6 mmol/L患者的1.79倍。國內(nèi)指南建議將血脂快速降至5.6 mmol/L以下可以中斷高三酰甘油血癥和炎癥反應(yīng)之間的惡性循環(huán),減輕炎癥反應(yīng),是AP治療過程中的重要環(huán)節(jié)[13]。

目前臨床常用的降低血脂的方法有胰島素治療、血漿置換法、肝素治療等。胰島素通過激活脂蛋白脂肪酶的活性加速乳糜微粒的降解,從而降低三酰甘油水平。近年來研究表明持續(xù)輸注胰島素在降低血脂方面發(fā)揮重要作用。Wolfgram和Macdonald[14]推薦將胰島素應(yīng)用于高三酰甘油血癥合并難以控制的2型糖尿病或伴有酮癥酸中毒的1型糖尿病患者。目前的研究證實在非糖尿病患者中持續(xù)輸注胰島素也是有效的[15]。一項回顧性研究結(jié)果顯示,持續(xù)輸注胰島素可以在24 h內(nèi)使三酰甘油水平平均下降44%[16]。另一項研究比較了胰島素聯(lián)合葡萄糖治療組與標準法治療組血清三酰甘油水平的下降情況,結(jié)果表明兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但胰島素聯(lián)合葡萄糖治療組在48 h內(nèi)可以使三酰甘油水平下降69%[17]。Thuzar等[18]的研究納入了10例血三酰甘油水平為(101.5±23.4) mmol/L的患者,其中5例被診斷為HTGP,結(jié)果表明入院24 h內(nèi)禁食聯(lián)合靜脈注射胰島素可以使三酰甘油水平下降87%,因此胰島素輸注可以相對安全、有效地降低血脂。持續(xù)靜脈輸注胰島素比皮下注射更有效,推薦劑量一般為0.1～0.3 U·kg-1·h-1,血糖維持在8.3～11.1 mmol/L。同時為預(yù)防低血糖發(fā)生,可將胰島素與5%或10%葡萄糖混合輸注[19]。

血漿置換可以更快地降低血清三酰甘油的水平。研究表明,血漿置換可以使治療前的三酰甘油水平平均降低72%[20],因此理論上可以消除HTGP的致病因素,但目前在HTGP降脂治療中的應(yīng)用仍缺乏有力證據(jù)支持。有研究[21]比較了胰島素和血漿置換對降低血脂的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在三酰甘油水平下降及AP的預(yù)后方面無明顯差異,且血漿置換不僅費用較高,還存在過敏、出血、感染、血栓等潛在風(fēng)險。同期我國學(xué)者開展的一項回顧性研究也證實了上述結(jié)果[22]。Laufs等[23]的研究結(jié)果也表明雖然血漿置換可有效降低血三酰甘油水平,但并未降低病死率和復(fù)發(fā)率。因此目前指南將胰腺炎列為血漿置換的Ⅲ類適應(yīng)證[24],僅用于對藥物無效且反復(fù)發(fā)作的HTGP。未來還需要大型隨機對照試驗來證實血漿置換在降低HTGP患者血脂方面的作用。

肝素通過促進內(nèi)皮釋放脂蛋白脂肪酶,幫助分解脂蛋白,從而降低血三酰甘油水平。研究表明,肝素聯(lián)合胰島素治療可以使血清三酰甘油水平在24 h內(nèi)下降50%[25],但長時間使用會消耗脂蛋白脂肪酶,使其生成和消耗失去平衡,導(dǎo)致乳糜微粒分解代謝減少和三酰甘油水平增加,造成反彈性高三酰甘油血癥[26]。因此在肝素使用過程中需根據(jù)血脂及時調(diào)整使用時間,同時監(jiān)測有無出血發(fā)生,對于無明顯禁忌證的患者,可推薦使用。

三、預(yù)防HTGP反復(fù)發(fā)作的血脂管理

疾病恢復(fù)期及日常的血脂管理,對于預(yù)防AP的反復(fù)發(fā)作、改善患者長期預(yù)后和保證生存質(zhì)量至關(guān)重要。對于長期血脂管理的目標,目前尚缺乏大型的隨機對照研究來確定合適的閾值,過去認為血清三酰甘油濃度應(yīng)降至5.6 mmol/L以下,但近期的研究發(fā)現(xiàn)輕度三酰甘油升高也可能導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生[6]。有研究表明三酰甘油≥2.26 mmol/L就會增加AP復(fù)發(fā)風(fēng)險[11]。此外一項前瞻性研究結(jié)果也表明三酰甘油水平>2 mmoL/L就會增加胰腺炎風(fēng)險[27]。因此確定一個合適的三酰甘油濃度范圍值得探討。

在胰腺炎的恢復(fù)期,控制血脂的方式主要以口服藥物降血脂、改變生活方式為主。目前的藥物選擇有煙酸、依折麥布、ω-3衍生物、貝特類、他汀類。高劑量的煙酸降脂機制尚不清楚,與普通的煙酸相比,煙酸緩釋劑是更合適的降脂藥物,500～2 000 mg煙酸緩釋劑可以使血清三酰甘油降低5%～35%[28]。依折麥布是抑制腸道膽固醇吸收的藥物,主要是降低血清膽固醇,但它可能在降低血清三酰甘油方面也發(fā)揮著作用。一項研究發(fā)現(xiàn)服用160 mg非諾貝特聯(lián)合依折麥布比單獨服用非諾貝特降脂效果更明顯[29]。NCEP ATPⅢ指南推薦ω-3脂肪酸用于中、重度HTGP患者[30]。研究表明,每天服用4 gω-3脂肪酸可以使三酰甘油水平為2.3～5.6 mmoL/L的患者降低20%～30%,并且降脂效果與血脂基線有關(guān),基線水平越高,降低程度越大[31]。貝特類是過氧化物酶體增殖物激活受體的弱激動劑,可以抑制肝臟三酰甘油的合成和分泌,同時還可刺激脂蛋白分解[32]。貝特類的單一療法在許多隨機、安慰劑對照試驗中已經(jīng)得到證實[33],因此被推薦為降低血清三酰甘油的一線治療藥物。此外,他汀類藥物主要是降低低密度脂蛋白膽固醇水平,但在降低三酰甘油水平方面也發(fā)揮著作用。研究表明,貝特類、他汀類、煙酸和ω-3脂肪酸可使三酰甘油 水平分別降低36.3%、18.0%、20.0%和33.8%[1]。

基因治療為遺傳性高脂血癥患者的治療提供了一個新的靶點。洛美他派(lomitapide)是微粒體轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑,目前的臨床試驗主要針對于治療家族性高膽固醇血癥患者,在降低三酰甘油方面的研究僅有個案報道。有報道1例既往患有胰腺炎的脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase,LPL)基因缺陷者,每天服用40 mg的洛美他派,血清三酰甘油水平可以降至5.9 mmol/L,且服藥期間胰腺炎的發(fā)病頻率及嚴重程度均明顯下降[34]。但洛美他派最明顯的不良反應(yīng)是增加脂肪肝及肝纖維化的概率,因此其安全性及療效均需要進一步臨床試驗評估,目前仍缺乏長期的安全性數(shù)據(jù)[35]。此外,針對LPL基因突變,apo-CⅢ mRNA、apo-B等藥物的研究目前正在積極開展中。

除上述提到的藥物治療外,長期生活方式和飲食管理在降低血三酰甘油水平中發(fā)揮著不可替代的作用。對于高脂血癥人群,應(yīng)提倡低脂飲食,將脂肪攝入量減少至15～20 g/d[36],以降低患胰腺炎的風(fēng)險。在降低HTGP復(fù)發(fā)率方面,目前則尚未有大型研究推薦每日脂肪攝入量。此外,西南大學(xué)的一項研究結(jié)果顯示,加強HTGP患者出院后的血脂監(jiān)測依從性對有效降低胰腺炎的復(fù)發(fā)有重要作用。戒酒、減重、日常鍛煉和治療伴隨疾病,如糖尿病、甲狀腺功能減退癥等也都是重要措施。研究表明,體重每下降1 kg,血清三酰甘油水平可下降8 mg/dl[37]。酒精是導(dǎo)致三酰甘油水平升高的重要原因,飲酒是高三酰甘油血癥發(fā)展成胰腺炎的危險因素,因此高三酰甘油血癥患者應(yīng)該戒酒。日常運動可使三酰甘油水平降低7%～30%[38],這與鍛煉的形式、時間、強度等均有關(guān)。

綜上所述,HTGP的治療除了液體復(fù)蘇、器官維護等,還需要采取有效的血脂控制。控制血脂無論是在疾病急性期的治療中,還是對患者恢復(fù)期日常生活質(zhì)量的維持,都至關(guān)重要。目前認為,AP急性期血脂控制的目標是將三酰甘油水平快速降至5.6 mmol/L以下,措施包括胰島素、肝素和血漿置換等。在急性期得到控制后,長期的血脂控制目標是在正常范圍以內(nèi)。在此前提下,應(yīng)盡可能降低血清三酰甘油水平,以期最大限度地降低AP的復(fù)發(fā)率,采取的措施主要是口服降脂藥物、改變飲食結(jié)構(gòu)和生活方式,以及針對遺傳性HTGP患者的基因靶向治療。

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