腎上腺意外瘤：診斷、評估和管理

李紅

腎上腺意外瘤（AI）是指因腎上腺以外的疾病或常規(guī)體檢時行影像學檢查而發(fā)現(xiàn)的直徑≥1cm的腎上腺腫物，一般不包括進行惡性腫瘤的診斷/分期，檢查時通過影像學檢查所發(fā)現(xiàn)的腎上腺占位病變。近二三十年，由于臨床影像學技術的快速發(fā)展和廣泛應用，AI的檢出率較以往明顯增高。國外一項基于人群的研究顯示，近二十年，腎上腺腫瘤的發(fā)病率增加了10 倍，已成為常見內(nèi)分泌疾病之一。AI 中約80%為良性病變且無激素分泌功能，但仍有部分AI 為惡性腫瘤和/或具有激素分泌功能，因此準確評估AI良惡性及有無激素分泌功能，對于AI 的治療與管理非常重要。

1 AI 流行病學和分類

AI患病率隨年齡增長而增加，女性略高于男性，國內(nèi)尚無AI 流行病學數(shù)據(jù)。國外尸檢報告，AI 患病率在年輕人中＜1%，在中年人中約3%，在70 歲以上的老年人中＞15%。影像學檢查發(fā)現(xiàn)的AI 患病率40 歲以上占5%～7%，70歲以上約10%。在兒童中AI非常罕見（＜0.04%）。

AI的病因大致可以分為5 類：（1）腎上腺皮質腺瘤或結節(jié)樣增生；（2）其他良性病變（髓性脂肪瘤、囊腫、血腫等）；（3）腎上腺皮質癌（ACC）；（4）其他惡性腫瘤（轉移癌、淋巴瘤等）；（5）嗜鉻細胞瘤。

臨床上常根據(jù)AI 的良惡性以及是否分泌相關激素（有功能，無功能）來進行分類。AI 多數(shù)來源于腎上腺皮質，其中約80%為良性無功能腺瘤，8.6%為惡性腫瘤，包括腎上腺轉移癌、ACC 及淋巴瘤等。20%～30%的AI有激素分泌功能，大多數(shù)系自主分泌皮質醇。

2 AI 的評估

AI評估的重點是判斷其良惡性及是否有激素分泌功能。臨床上主要根據(jù)影像學特征來評估AI 的良惡性，測定相關腎上腺激素和功能試驗來判斷AI是否有激素分泌功能。

2.1 AI 良惡性的評估 AI 良惡性的評估主要依據(jù)腎上腺影像學檢查，包括計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）及正電子計算機斷層掃描顯像（PETCT），在少數(shù)情況下需要行腎上腺穿刺活檢明確診斷。此外，AI 腫塊的大小也是評估良惡性的重要參考依據(jù)。有文獻報道AI 腫塊＜4 cm 時ACC 的風險＜2%，4 ～6 cm 時為6%，＞6 cm 時ACC 風險超過25%。兒童、青少年、＜40 歲的成年人及妊娠婦女的AI 惡性風險較高，應盡早完成良惡性評估。

2.1.1 腎上腺CT 腎上腺CT 平掃是判斷AI 良惡性病變首選的影像學檢查，CT值是判斷良惡性的重要指標。腎上腺皮質腺瘤常含有大量脂質（富脂性腺瘤），平掃CT 值≤10 HU，密度均勻，邊界清晰。約30%的腎上腺皮質腺瘤（含脂質較少的乏脂性腺瘤）CT 值可＞10 HU，但常＜20 HU。當CT 值≥20 HU要懷疑嗜鉻細胞瘤、ACC 或其他惡性腫瘤。

AI 的CT 值＞10 HU 時建議行腎上腺增強CT以幫助區(qū)分乏脂性腺瘤、嗜鉻細胞瘤和惡性腫瘤。腎上腺皮質腺瘤的CT 值可增強到80 ～90 HU，且呈現(xiàn)迅速強化和迅速廓清的特點，10 ～15 min延遲掃描對比劑的廓清率＞50%；而惡性腫瘤的CT 值持續(xù)在高位，廓清較慢。嗜鉻細胞瘤增強CT 值常＞100 HU，且對比劑廓清延遲（對比劑注射后10 min，對比劑絕對廓清＜50%）。

2.1.2 腎上腺MRI MRI 的組織對比分辨率優(yōu)于CT，能更清晰地判斷腎上腺惡性腫瘤對周圍組織的侵犯范圍。臨床上當CT 掃描無法判斷良惡性病變時，可進一步行腎上腺MRI?；瘜W位移MRI（C-S MRI）是基于水和脂質中質子的共振頻率不同而建立的技術。多數(shù)腎上腺皮質腺瘤為富脂性腺瘤，MRI的T1W1 反相位圖像信號較同相位圖像信號明顯降低，而轉移性腫瘤、ACC 則缺乏這種變化。因此，根據(jù)同相位和反相位的信號密度（SI）計算SI 指數(shù)（同相位SI/反相位SI），腺瘤SI 指數(shù)多為正值，而惡性腫瘤多為負值，兩者之間無重疊。C-SMRI 是鑒別AI良惡性最準確的MRI檢查技術，診斷腺瘤的特異性為100%。此外，MRI 具有無放射暴露及對比劑不含碘的優(yōu)點，在兒童、妊娠婦女、＜40 歲的患者、碘過敏及甲狀腺功能亢進等患者中應優(yōu)先考慮MRI。

2.1.318F-FDG-PET PET-CT 不推薦作為AI 良惡性鑒別的常規(guī)檢查方法，在腎上腺CT 和MRI 檢查仍無法排除ACC、轉移性癌和其他惡性病變時可考慮PET-CT，結合18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）作為示蹤劑，診斷腎上腺良惡性病變的敏感性和特異性均可達90%以上。

2.1.4 腎上腺穿刺活檢 腎上腺穿刺活檢不推薦作為AI 良惡性評估的常規(guī)檢查方法。當高度懷疑腎上腺轉移性癌、淋巴瘤等而上述檢查仍無法明確時，可在CT 或B 超引導下腎上腺穿刺活檢明確診斷?？紤]做腎上腺穿刺活檢必須同時滿足以下所有條件:（1）腫瘤無自主分泌激素功能，尤其是必須排除嗜鉻細胞瘤（以防穿刺誘發(fā)高血壓危象）；（2）影像學檢查不能明確良惡性病變；（3）明確組織學性質對決定治療方案起關鍵作用。腎上腺活檢存在一定的風險，包括血腫（腎上腺、腎、肝）、氣胸及胰腺炎等，此外穿刺存在假陰性和惡性腫瘤擴散的風險，臨床選擇腎上腺穿刺活檢一定要謹慎。

2.2 AI 的激素分泌功能評估 所有AI 除了評估良惡性外，都需要評估激素分泌功能，判斷是否存在皮質醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）及嗜鉻細胞瘤等。文獻報道20%～30%的AI 有激素分泌功能。2.2.1 皮質醇增多癥 5%～30%的AI 自主分泌皮質醇，其中僅少部分患者表現(xiàn)為典型的庫興綜合征（CS），大部分患者無典型CS的臨床表現(xiàn)（亞臨床CS）。所有AI 患者都應行過夜1 mg 地塞米松抑制試驗（1 mg-DST)以明確是否自主分泌皮質醇。如1mg-DST 后次日上午8 時血清皮質醇濃度＜1.8g/d（l50 nmol/L）可以排除自主分泌皮質醇，≥5.0g/d（l138 nmol/L）可確定存在自主分泌皮質醇，介于1.8 ～5.0g/d（l51 ～138nmol/L）則認為是可疑自主分泌皮質醇，需進一步行2 日法經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗明確。

皮質醇增多癥的病因包括腎上腺皮質腺瘤、腺癌、原發(fā)性雙側腎上腺大結節(jié)性增生（PBMAH）及原發(fā)性色素沉著結節(jié)性腎上腺皮質?。≒PNAD）等，其中以腎上腺皮質腺瘤最常見。確定為CS/亞臨床CS 的患者需進一步檢測血促腎上腺皮質激素（ACTH）濃度，以鑒別ACTH 依賴性CS 或ACTH 非依賴性CS。ACTH ＜10 pg/ml（2 pmol/L）考慮AI 導致的CS；確診為CS 而ACTH ＞20pg/ml，可能為ACTH 依賴性CS合并腎上腺無功能腺瘤或ACTH長期刺激形成腎上腺結節(jié)，需進一步檢查鑒別。此外，一旦確定AI 自主分泌皮質醇，應進一步評估與皮質醇增多相關的代謝并發(fā)癥（2 型糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等）、骨質疏松及是否合并冠心病、腦卒中等心血管疾病。

2.2.2 PA AI 中PA 占1.5%～7%。PA 主要特征為醛固酮自主分泌增多而腎素受抑制，臨床表現(xiàn)為高血壓伴或不伴低血鉀，極少數(shù)的PA僅表現(xiàn)為低血鉀而血壓正常。所有AI 患者均需測定血清醛固酮/腎素比值（ARR），如ARR 結果提示PA，則進一步行確診試驗。國內(nèi)多采用卡托普利試驗和/或生理鹽水抑制試驗確診PA。多數(shù)降壓藥物會影響ARR 及確診試驗的準確性，在檢查前需停用利尿劑4 ～6 周，停用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II 受體拮抗劑（ARB）、鈣離子通道阻滯劑（CCB）和-受體阻滯劑2 ～4 周。如確診PA 并希望手術的患者，應進一步行雙側腎上腺靜脈采血（AVS）以明確單側或雙側分泌醛固酮。

2.2.3 嗜鉻細胞瘤 嗜鉻細胞瘤是分泌兒茶酚胺的腎上腺髓質腫瘤，在AI 中的比例為7%～10%。嗜鉻細胞瘤可表現(xiàn)為陣發(fā)性高血壓、持續(xù)性高血壓或持續(xù)性高血壓基礎上伴陣發(fā)性高血壓，典型臨床表現(xiàn)為高血壓伴陣發(fā)性頭痛、心悸、出汗三聯(lián)征，但AI中約70%的嗜鉻細胞瘤無任何臨床表現(xiàn)（稱為寂靜型嗜鉻細胞瘤）。所有AI 患者都應篩查嗜鉻細胞瘤，推薦使用液相色譜串聯(lián)質譜法（LC-MS/MS）測定血或尿甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN），其診斷嗜鉻細胞瘤的敏感性97%～100%，特異性90%。

此外，當懷疑AI 為ACC 時，除了測定皮質醇、醛固酮、MN 和NMN 外，還應測定性激素及其前體激素（如硫酸脫氫表雄酮、雄稀二酮、17 -雌二醇等）。

3 雙側AI 的評估

大約20%的AI 為雙側病變。雙側AI 的病因包括腎上腺轉移癌、PBMAH、PPNAD、雙側腎上腺腺瘤、雙側嗜鉻細胞瘤、先天性腎上腺皮質增生（CAH）、淋巴瘤及感染性疾病（如結核）等。雙側AI 可以表現(xiàn)為雙側不同性質的病變，因此需對每側AI 進行良惡性和激素分泌功能評估，評估方法與單側AI 相同。雙側AI 患者應測定血清17-羥孕酮以排除CAH（主要是21-羥化酶缺乏癥）。此外，如影像學提示雙側AI為轉移性癌、淋巴瘤、結核及出血等，應測定清晨血ACTH和皮質醇，必要時行ACTH興奮試驗明確是否存在腎上腺皮質功能不全。

4 AI 的手術治療和手術方式

AI 的治療需要多學科團隊合作，綜合考慮病變的良惡性及是否有激素分泌功能，同時結合患者的全身狀況和意愿，采取個體化治療措施。

4.1 AI的手術治療 大多數(shù)AI為良性無功能病變，無需特殊處理，可觀察隨訪。AI 有以下情況之一時建議手術治療：（1）影像學檢查疑似惡性病變（除外淋巴瘤和轉移性癌）；（2）單側腎上腺腫瘤伴激素分泌過多（臨床CS、PA、嗜鉻細胞瘤）；（3）直徑＞4 cm 的無功能腺瘤；（4）隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤增大超過20%（且最大直徑增加至少5 mm）或出現(xiàn)激素分泌過多。

亞臨床型CS 是否需要手術治療仍存爭議。目前對單側AI 伴控制不佳的高血壓、糖尿病及骨質疏松等患者建議手術治療。雙側AI伴CS患者手術需謹慎。

所有嗜鉻細胞瘤患者（無論單側和雙側）和有優(yōu)勢側醛固酮分泌的PA 患者建議手術治療。經(jīng)AVS 判定為雙側分泌醛固酮或醛固酮分泌有優(yōu)勢側但患者不愿手術的PA 患者，可選擇以鹽皮質激素受體拮抗劑（首選螺內(nèi)酯）為基礎的藥物治療。對于雙側AI 要明確是否為轉移性癌、淋巴瘤和CAH 等，不能盲目手術。

4.2 AI的手術方式 首選腹腔鏡腎上腺切除術。近年來有機器人輔助腹腔鏡腎上腺切除術的報道，但是否優(yōu)于傳統(tǒng)腹腔鏡手術尚未有定論，而且價格昂貴。對于直徑＞6 cm 的腫瘤或有局部浸潤的惡性腫瘤建議開放性腎上腺切除術。

5 AI 的隨訪

AI 的隨訪包括影像學評估和激素分泌功能評估，目前各個指南對隨訪的建議不一致。既往指南建議對所有未手術的AI（包括初次影像學評估為良性）每6 ～12 個月進行影像學評估，每年進行激素分泌功能評估，持續(xù)隨訪4 年。但近年歐洲內(nèi)分泌學會（ESE）指南建議，對直徑＜4 cm、影像學評估明確為良性的AI不需要頻繁的影像學隨訪；影像學評估不能明確為良性的未手術患者，建議6 ～12 個月復查腎上腺CT 平掃或MRI，如腫瘤增大＞20%（加上腫瘤最大徑增加＞5 mm）建議手術治療。如腫瘤無增大或增大未達上述標準，6 ～12 個月后再次復查影像學檢查；初次評估為無功能的AI不建議頻繁評估激素分泌功能，除非患者出現(xiàn)激素增多相關的臨床表現(xiàn)或激素增多相關的并發(fā)癥，如高血壓、2 型糖尿病及骨質疏松等加重；對AI 伴亞臨床CS 患者建議每年評估皮質醇分泌功能和皮質醇增多相關的并發(fā)癥，根據(jù)情況決定是否采取手術治療。（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取）