海軍艦員晝夜節(jié)律障礙的研究進展

王雯雯，趙正卿，李雁鵬，查旭東，張銳迪，羅彩萍，趙忠新，莊建華

近年來，隨著人民海軍隊伍的不斷壯大，海軍遠(yuǎn)海作戰(zhàn)頻率增高、周期延長，海軍艦員生理和心理面臨極大挑戰(zhàn)。遠(yuǎn)海航行期間，艦員睡眠障礙問題突出，其中晝夜節(jié)律障礙較為常見。輪班制度、海上環(huán)境、艦員心理等因素直接或間接導(dǎo)致艦員晝夜節(jié)律障礙的發(fā)生。筆者就晝夜節(jié)律的調(diào)控機制、相關(guān)生物標(biāo)志物、晝夜節(jié)律失調(diào)的影響因素以及晝夜節(jié)律紊亂對艦員生理功能的影響進行綜述，提出相關(guān)干預(yù)措施，旨在制定更為合理的衛(wèi)勤保障方案，減少甚至避免由晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的一系列病理生理改變的影響，以提升海軍艦員戰(zhàn)斗力。

1 晝夜節(jié)律的調(diào)控機制和生物標(biāo)志物

光照是晝夜節(jié)律產(chǎn)生和維持的主要條件，人類在進化過程中不斷適應(yīng)，達到機體晝夜節(jié)律與光照周期同步與協(xié)調(diào)的最佳狀態(tài)。在人體中，光照對晝夜節(jié)律的調(diào)控是由含黑色素的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的非視覺反應(yīng)［1］。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的小部分直接投射到下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）上，將光照信息傳入，確保每天行為變化與光照周期同步。Gooley 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，視錐感受器可以在短時間或低照度光暴露的晝夜節(jié)律性光接收過程中發(fā)揮作用，表明視錐感光器可能也參與了晝夜節(jié)律的調(diào)控過程。

1.1 晝夜節(jié)律的調(diào)控機制

早期的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，大鼠SCN 區(qū)的損傷會嚴(yán)重擾亂大鼠日常行為及內(nèi)分泌功能的晝夜節(jié)律，由此推定SCN 可能存在晝夜節(jié)律起搏器［3］。更進一步的研究證實，SCN 腹外側(cè)區(qū)接收來自視網(wǎng)膜下丘腦束（retinal hypothalamus tract，RHT）和膝狀體下丘腦束（geniculo-hypothalamic tract，GHT）的神經(jīng)纖維，RHT 終末神經(jīng)元釋放興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，GHT 神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽Y 和γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA），通過神經(jīng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌信號間接在下游中樞和外周生物鐘中引入節(jié)律［4］。Imamura 等［5］最近研究發(fā)現(xiàn)，凋亡信號調(diào)節(jié)激酶介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)可能是一種潛在的生物鐘調(diào)控因素，與光照協(xié)同影響晝夜節(jié)律的產(chǎn)生，提示機體應(yīng)激可能直接通過凋亡信號通路導(dǎo)致人體晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生。

在哺乳動物中除了生物體整體水平的晝夜節(jié)律特性以外，晝夜節(jié)律機制還包括細(xì)胞自主調(diào)控，SCN 含有大量自主單細(xì)胞晝夜節(jié)律振蕩器［6］。生物鐘基因腦和肌肉芳烴受體核轉(zhuǎn)錄因子樣蛋白-1（brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1，BMAL1）、晝夜運動輸出周期 基 因（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）、Period 基因家族（Per1、Per2、Per3）、隱花色素抑制因子（cryptochrome，Cry）和TIMELESS 的發(fā)現(xiàn)提示晝夜節(jié)律不僅局限于生物體整體水平調(diào)控，分子水平的調(diào)控可能在生物體晝夜節(jié)律的調(diào)控中起著重要作用。隨后諸多研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)反饋環(huán)及在轉(zhuǎn)錄表達水平上影響細(xì)胞功能調(diào)控晝夜節(jié)律，為人體生物鐘基因?qū)円构?jié)律的調(diào)控提供了理論基礎(chǔ)［7-8］。

1.2 晝夜節(jié)律的生物標(biāo)志物

生物體的核心體溫在24 h 內(nèi)呈節(jié)律性變化，其反應(yīng)靈敏，檢測方便，是目前應(yīng)用較廣泛的晝夜節(jié)律生物標(biāo)志物。Raupach 等［9］研究評估了夜間核心體溫失調(diào)在神經(jīng)退行性變性疾病中生物標(biāo)志物的作用，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性變性疾病如阿爾茨海默病等與晝夜節(jié)律障礙關(guān)系密切。

隨著生物體晝夜節(jié)律研究的不斷深入，一些生物標(biāo)志物已被發(fā)現(xiàn)并用來監(jiān)測生物鐘。褪黑素及皮質(zhì)醇是經(jīng)典的晝夜節(jié)律標(biāo)志物，二者的合成皆具有晝夜節(jié)律性，褪黑素在夜晚達到峰值，白天降低，皮質(zhì)醇在早上達到峰值，而后全天呈逐漸下降［10-12］。這兩種標(biāo)志物作為特定的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)指標(biāo)都存在一定局限性：內(nèi)源性褪黑素在血液中含量僅為每毫升數(shù)皮克，限制了測量的精準(zhǔn)性［13］；皮質(zhì)醇的分泌易受機體急性應(yīng)激影響，因此將其作為特定的晝夜節(jié)律生物標(biāo)志物進行評估的價值有限。Briguglio G 等［14］發(fā)現(xiàn)唾液中α-淀粉酶的含量存在晝夜節(jié)律，提示α-淀粉酶可能作為與晝夜節(jié)律相關(guān)的分子標(biāo)志物。最近Tomita 等［15］發(fā)現(xiàn)β 阻滯素1（β-arrestins1，ARRB1）在人唾液中的表達呈晝夜節(jié)律性，這一結(jié)果提供了將ARRB1 作為候選晝夜節(jié)律分子標(biāo)志物的可能。另外，某些基因及相關(guān)轉(zhuǎn)錄表達產(chǎn)物亦可作為晝夜節(jié)律生物標(biāo)志物進行研究。

2 海軍艦員晝夜節(jié)律失調(diào)的影響因素

2.1 輪班制度

輪班制度是實現(xiàn)艦艇持續(xù)保持戰(zhàn)斗力的基礎(chǔ)，其對艦員晝夜節(jié)律產(chǎn)生直接影響。Goh 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在受試艦員中，僅有52% 艦員保持了正常的褪黑素分泌節(jié)律，17% 艦員褪黑素分泌水平顯著降低，19% 艦員表現(xiàn)出異常的褪黑素分泌節(jié)律，12%艦員褪黑素分泌節(jié)律出現(xiàn)右移。而褪黑素作為晝夜節(jié)律的經(jīng)典標(biāo)志物，其含量、分泌節(jié)律的改變提示輪班制度會對艦員晝夜節(jié)律產(chǎn)生顯著影響。

2.2 睡眠不足和睡眠節(jié)律改變

隨著海軍保障任務(wù)的加重，每次執(zhí)行任務(wù)的周期也隨之延長，長期遠(yuǎn)航任務(wù)漸漸成為常態(tài)。艦員除了要完成常規(guī)值勤任務(wù)外，還有包括艦艇維護、演練和軍事訓(xùn)練在內(nèi)的一日任務(wù)。工作時間超負(fù)荷，常導(dǎo)致睡眠不足及非正常時間睡眠，進而加重機體晝夜節(jié)律紊亂［17］。

2.3 光照因素

早先研究發(fā)現(xiàn)黑色素可以有效地捕獲波長在480 nm 左右的光子［18］，因此認(rèn)為“藍(lán)色”光對生物鐘的影響最強。隨著更多的研究發(fā)現(xiàn)，對短波長敏感的黑色素細(xì)胞主導(dǎo)著受長時間和高照度光暴露的晝夜節(jié)律反應(yīng)，光照的時長、強度及光譜組成均會對晝夜節(jié)律造成影響［19-20］。一項評估美國海軍船員海上行動中陽光影響的研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)認(rèn)識相反，航行期間增加暴露于陽光下的時間反而會造成總睡眠時間縮短，同時會增加零散睡眠的時間［17］。艦艇上工作的艦員因工作安排和任務(wù)需要接受光照的時間點和時長會有差異，而光照本身作為晝夜節(jié)律的調(diào)控因素之一，光照后睡眠節(jié)律的改變，表明光照不僅是晝夜節(jié)律產(chǎn)生的重要條件，同時也作為環(huán)境因素影響著晝夜節(jié)律。

2.4 機體應(yīng)激

除了工作制度和光照影響外，艦員自身的應(yīng)激反應(yīng)很可能也對晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響。海上自然環(huán)境、艦艇內(nèi)生活環(huán)境的差異，常使艦員較難適應(yīng)，繼而發(fā)生心理和生理應(yīng)激反應(yīng)。諸多調(diào)查發(fā)現(xiàn)應(yīng)激問題尤其在首次上艦的艦員中發(fā)生率極高。心理應(yīng)激常導(dǎo)致艦員情緒緊張，而急性應(yīng)激時血漿皮質(zhì)醇含量的增加可通過負(fù)反饋機制使生物鐘發(fā)生振蕩，進而導(dǎo)致艦員晝夜節(jié)律失調(diào)。

3 海軍艦員晝夜節(jié)律失調(diào)對生理功能的影響

3.1 影響睡眠質(zhì)量

艦員執(zhí)行輪班制度常導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂，褪黑素的分泌時相及含量發(fā)生改變［16］，進而導(dǎo)致睡眠障礙。江倩等［21］對執(zhí)行亞丁灣護航任務(wù)艦員睡眠情況的研究發(fā)現(xiàn)，護航期間有44.1%的官兵存在不同程度的失眠，而執(zhí)行值更任務(wù)是導(dǎo)致艦員失眠的重要因素，這與褪黑素的分泌異常相符合。艦員失眠主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難、早醒以及日間過度思睡，艦員難以在值班期間保持警醒，對部隊?wèi)?zhàn)斗力產(chǎn)生極大的影響。

3.2 引起內(nèi)分泌失衡

張坤［22］發(fā)現(xiàn)，女艦員長航后的血漿皮質(zhì)醇、泌乳素水平高于長航前，游離三碘甲狀腺原氨酸、卵泡刺激素、黃體生成素、雌激素水平低于長航前。長航結(jié)束后3 個月，各類激素測定結(jié)果和長航前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究提示長航期間艦員存在急性應(yīng)激反應(yīng)，晝夜節(jié)律紊亂作為艦員發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的重要因素之一，在內(nèi)分泌紊亂的病理生理過程中起到一定的作用。

3.3 增加心血管疾病風(fēng)險

外周時鐘基因廣泛存在于心血管系統(tǒng)的多種細(xì)胞中，如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，這可能是生物鐘調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮、血壓和心率等心血管系統(tǒng)功能的生理基礎(chǔ)［23］。Morris等［24］針對慢性輪班工作人員的研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律失調(diào)本身會使輪班工人的高敏C 反應(yīng)蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和血壓升高。晝夜節(jié)律紊亂持續(xù)存在將引起心血管系統(tǒng)不可逆轉(zhuǎn)的損傷，增加急性心肌梗死、心律失常的發(fā)生率［25-26］。

3.4 促進其他慢性疾病的發(fā)生

晝夜節(jié)律紊亂對慢性疾病如腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變等疾病的研究結(jié)果相對較少。丹麥一項針對女軍人的研究發(fā)現(xiàn)，頻繁的夜班工作增加了患乳腺癌的風(fēng)險，且患病風(fēng)險與夜班時間的增加呈正相關(guān)［27］。晝夜節(jié)律失調(diào)可通過觸發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，增加黑質(zhì)-紋狀體通路的神經(jīng)變性，可能影響帕金森病的發(fā)生發(fā)展［28］。帕金森病患者中觀察到褪黑素節(jié)律的振幅降低和相位超前，提示褪黑素與帕金森病之間的關(guān)系可能作為潛在機制影響帕金森病的進展［29-30］。

3.5 導(dǎo)致心理健康問題

張坤［22］發(fā)現(xiàn)女艦員長航3 個月后較長航前焦慮、偏執(zhí)因子升高顯著，認(rèn)為女艦員發(fā)生的急性心理應(yīng)激與晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)。一項Meta 分析結(jié)果顯示，與非輪班工人相比，輪班工人患精神健康問題和抑郁的風(fēng)險高出30%，在女性中抑郁風(fēng)險甚至高出70%［31］。

4 海軍艦員晝夜節(jié)律失調(diào)的干預(yù)措施

針對晝夜節(jié)律失調(diào)的干預(yù)包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)等措施，其中藥物干預(yù)起效相對較快，非藥物干預(yù)起效相對較慢。有研究發(fā)現(xiàn)，水面艦艇長期遠(yuǎn)航影響艦員生理健康的時間窗主要位于出航初期的8 周內(nèi)，影響艦員心理健康的時間窗主要在出航的2～3 個月［32］。因此，結(jié)合生理、心理功能影響的不同時間階段，采取相應(yīng)的藥物干預(yù)及非藥物干預(yù)，制定更為合理的衛(wèi)勤保障方案，可能減少甚至避免晝夜節(jié)律紊亂所引發(fā)的一系列病理生理改變的影響，對海軍艦員戰(zhàn)斗力的提升產(chǎn)生積極意義。

4.1 非藥物干預(yù)

4.1.1 光照 Eastman 等［33］針對美國宇航員睡眠障礙光治療的回顧分析發(fā)現(xiàn)，強光下暴露可改變宇航員的晝夜節(jié)律，認(rèn)為光照時間可部分用于克服倒班工作的問題。而另一項關(guān)于航空母艦上91 名艦員的研究發(fā)現(xiàn)，暴露在陽光下會導(dǎo)致睡眠減少，每天暴露于陽光下超過半小時的艦員比每天暴露在陽光下不到半小時的同齡人的睡眠時間減少10%（約40 min）［17］。此外，在不適當(dāng)?shù)臅r間暴露在陽光下會導(dǎo)致晝夜節(jié)律失調(diào)，將進一步降低輪班艦員的睡眠質(zhì)量。由此對于海軍艦員，應(yīng)對艦員工作的具體值班時間表進行調(diào)整以及注重不適當(dāng)光照時間點對其睡眠質(zhì)量產(chǎn)生的問題，并加強艦員的認(rèn)知教育，以避免艦員在無意中重置自己的生物鐘。此外，作業(yè)環(huán)境中的光線管理亦起到重要作用，夜間作業(yè)環(huán)境的光線強度模仿日光，而在白天睡眠時環(huán)境光線應(yīng)盡可能黑暗［34］。

4.1.2 預(yù)防性小睡 小睡有助于人體生物鐘的調(diào)整，對于海軍輪班艦員，在輪值間歇進行高效的預(yù)防性小睡可提高艦員作業(yè)能力與警覺性。通常以30 min 之內(nèi)的小睡為佳，過長時間的小睡可引起睡眠慣性［35］。Hayashi 等［36］觀察到中午短暫小睡僅改善受試者的主觀睡意及警覺性，對作業(yè)能力改善卻不明顯，而午后（下午2 點）短暫小睡則既可改善主觀睡意及警覺性，又可改善作業(yè)能力。

4.1.3 飲食調(diào)節(jié) 酪氨酸作為體內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)合成的前體物質(zhì)廣泛存在于各種動植物蛋白中，艦員長時間警覺性的維持使腦內(nèi)的兒茶酚胺類物質(zhì)耗竭以及晝夜節(jié)律紊亂使腦內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)水平難以恢復(fù)，兩方面共同作用使艦員作業(yè)能力下降。在軍事作業(yè)環(huán)境的應(yīng)激且伴有睡眠剝奪時，補充酪氨酸食物是一種極為有效的緩解方式［37］。美國海軍早在數(shù)年前就已把酪氨酸作為膳食營養(yǎng)補充物質(zhì)納入研究，發(fā)現(xiàn)補充酪氨酸能明顯提高作業(yè)能力及警覺性，并以150 mg/kg 效果為佳［34］。

4.1.4 非24 h 節(jié)律訓(xùn)練 現(xiàn)階段海軍在執(zhí)行任務(wù)期間常采用的非24 h 工作制度，即8 h 作業(yè)和4 h休息或12 h 作業(yè)和6 h 休息模式。這些輪班工作制不可避免地會導(dǎo)致慢性睡眠不足，代謝改變，以及由于晝夜節(jié)律系統(tǒng)與環(huán)境的脫同步性而降低警覺性等后果［38］。在實驗前受試人員進行適應(yīng)輪班工作制是否會有不同的影響還有待進一步研究。

4.1.5 心理干預(yù) 心理應(yīng)激和晝夜節(jié)律紊亂兩者在彼此的發(fā)生發(fā)展中可能互為因果，但現(xiàn)在尚無研究證實兩者之間的關(guān)系。長航艦員心理問題突出，并在長航2～3 個月時表現(xiàn)明顯［32］，在此期間對艦員進行正確的心理衛(wèi)生干預(yù)，可能對艦員有積極意義。

4.2 藥物干預(yù)

4.2.1 褪黑素及褪黑素能藥物 褪黑素及褪黑素能藥物是目前針對晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙治療的首選藥物。褪黑素不但可改善時差引起的不良反應(yīng)，調(diào)整人體睡眠節(jié)律，同時還可調(diào)節(jié)倒班工作者褪黑素節(jié)律與睡眠節(jié)律互相適應(yīng)。相較于鎮(zhèn)靜催眠類藥物、咖啡因，其不良作用少，效果穩(wěn)定［39-40］。不過，長期大量褪黑素應(yīng)用的安全性，目前尚無明確定論。過多服用褪黑素，易使人精神不佳、困倦欲睡、注意力分散、反應(yīng)力和敏感度下降，易導(dǎo)致事故發(fā)生［41］。

4.2.2 鎮(zhèn)靜催眠藥物 針對海軍艦員出現(xiàn)的入睡困難、早醒等失眠癥狀，可以采用不同半衰期的鎮(zhèn)靜催眠藥物治療［42］。Thelus 等［43］對軍隊衛(wèi)生系統(tǒng)中鎮(zhèn)靜催眠藥的使用情況進行了回顧性分析，顯示現(xiàn)役軍人中平均配藥年齡為33.5 歲，而非現(xiàn)役軍人平均配藥年齡為59.1 歲，且兩者相比現(xiàn)役軍人可能與睡眠相關(guān)的診斷更有關(guān)，其中失眠最為常見。年輕軍人是現(xiàn)代軍事行動中的主體，配藥年齡的年輕化側(cè)面提示了睡眠問題在年輕官兵中的影響，為未來鎮(zhèn)靜催眠類藥物在海軍遠(yuǎn)航及衛(wèi)勤保障中所涉及的晝夜節(jié)律紊亂及心理應(yīng)激中的預(yù)防治療提供了研究基礎(chǔ)。

4.2.3 咖啡因 由晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的睡眠不足與質(zhì)量下降是艦員難以保持警覺性的重要原因，為保持較高的警覺性，飲用咖啡等興奮性飲品成為很多艦員的生活習(xí)慣。一項關(guān)于美國海軍陸戰(zhàn)隊的研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因以劑量依賴的方式，顯著提高了反應(yīng)時間和警覺測試的結(jié)果，其中飲用量在200 mg和300 mg 時最顯著?？Х纫虻淖饔酶叻宄霈F(xiàn)在給藥后1 h，但可持續(xù)8 h，這較好地滿足了艦員的需要［44］。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，中等劑量的咖啡因也可改善認(rèn)知功能，包括活力、學(xué)習(xí)、記憶和情緒狀態(tài)。

5 結(jié)語

盡管現(xiàn)有干預(yù)措施對治療艦員晝夜節(jié)律紊亂有一定作用，但尚未得出標(biāo)準(zhǔn)方案以廣泛應(yīng)用。目前艦員晝夜節(jié)律障礙問題還未引起足夠重視，尤其在晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的慢性疾病研究中甚少。隨著海軍衛(wèi)勤保障任務(wù)的加重，如何保持艦員在執(zhí)行任務(wù)期間高作業(yè)能力及高警覺性將是未來研究的重點，進而能夠提出較為系統(tǒng)的干預(yù)措施，這些都有賴于未來的研究。