清肺化痰解毒湯聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療支氣管擴(kuò)張癥伴感染（痰熱壅肺證）的臨床研究*

周亮亮 任宏偉 曹?chē)?guó)蕓 李夢(mèng)云 李 芳 劉 寧 王玉彬

（河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河北省第七人民醫(yī)院，河北 定州 073000）

支氣管擴(kuò)張癥（簡(jiǎn)稱(chēng)支擴(kuò)）是由多種原因?qū)е轮夤鼙诮Y(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而引起支氣管變形與永久性擴(kuò)張，是一種常見(jiàn)的慢性呼吸道炎癥性疾病［1-2］。在支擴(kuò)病程進(jìn)展中可出現(xiàn)反復(fù)感染，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作，急性加重，增加治療難度［3］。目前西醫(yī)對(duì)于支擴(kuò)伴感染多采用抗菌藥物治療，頭孢哌酮/舒巴坦是頭孢哌酮和舒巴坦的復(fù)合制劑，是一種廣譜抗菌藥物，對(duì)多種病原菌均具有良好的抗菌活性，且不良反應(yīng)較少［4］。根據(jù)中醫(yī)辨證論治原則，支擴(kuò)伴感染（痰熱壅肺證）治宜宣肺平喘、清熱化痰、消腫解毒［5］。本研究對(duì)我院近年來(lái)收治的支擴(kuò)患者給予清肺化痰解毒湯聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦進(jìn)行治療，并以單用頭孢哌酮/舒巴坦作對(duì)照?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷參照《內(nèi)科學(xué)》［6］、《中國(guó)成人支氣管擴(kuò)張癥診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》［7］中關(guān)于支擴(kuò)伴感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證為痰熱壅肺證，參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［8］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］擬定。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合支擴(kuò)伴感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病情處于急性加重期；中醫(yī)辨證為痰熱壅肺證；年齡18～80歲；自愿簽署知情同意書(shū)；無(wú)頭孢哌酮/舒巴坦使用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于支擴(kuò)穩(wěn)定期者；結(jié)核引發(fā)的支擴(kuò)者；大咯血，需手術(shù)治療者；合并肺膿腫、肺癌、活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病或血液系統(tǒng)疾病者；存在精神疾病、智力或語(yǔ)言障礙者；重度營(yíng)養(yǎng)不良者；長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)清肺化痰解毒湯中任何成分過(guò)敏者。

1.2 臨床資料 選擇2020年1月2022年4月期間在本院就診的支擴(kuò)伴感染（痰熱壅肺證）患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組與對(duì)照組各50例。觀察組男性31例，女性19例；年齡24～75歲，平均（57.32±9.85）歲；支擴(kuò)病程1～12年，平均（6.23±1.64）年；本次急性加重至就診時(shí)間1～5 d，平均（3.55±1.06）d；靜脈曲張型支擴(kuò)26例，囊狀支擴(kuò)14例，柱狀支擴(kuò)10例。對(duì)照組男性28例，女性22例；年齡25～74歲，平均（56.58±9.37）歲；支擴(kuò)病程1～11年，平均（6.07±1.45）年；本次急性加重至就診時(shí)間1～5 d，平均（3.39±0.98）d；靜脈曲張型支擴(kuò)25例，囊狀支擴(kuò)17例，柱狀支擴(kuò)8例。兩組基線資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗感染、化痰、退熱、止血等。其中抗感染治療采用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020597）3.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中充分稀釋后給藥，每8小時(shí)1次。在此基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合清肺化痰解毒湯，組方：生黃芪15 g，當(dāng)歸10 g，金銀花 20 g，黃芩 15 g，金蕎麥 10 g，魚(yú)腥草 20 g，浙貝母20 g，桔梗15 g，蘆根10 g，冬瓜子15 g，桑白皮15 g，瓜蔞15 g，葶藶子10 g，薏苡仁 12 g，蘇子10 g，甘草6 g。每日1劑，水煎取藥汁400 mL，分早晚2次溫服。兩組療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)［9］：對(duì)咳嗽、咯痰、胸悶氣急、發(fā)熱癥狀進(jìn)行量化分級(jí)，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度（無(wú)及輕、中、重度）分別計(jì)0、2、4、6分，評(píng)分越高則癥狀越嚴(yán)重。2）肺功能指標(biāo)：治療前后選用意大利COSMED公司產(chǎn)的Quark PFT型肺功能儀測(cè)定受檢者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和呼氣峰值流量（PEF）。3）炎性標(biāo)志物：治療前后采集受試對(duì)象空腹肘靜脈血共9 mL，取3 mL，以3 000 r/min離心15 min，分離血清并分裝，于-70℃冰箱中保存待測(cè)。使用美國(guó)Thermo Scientific公司產(chǎn)的Varioskan LUX型酶標(biāo)儀，按酶聯(lián)免疫法試劑盒（武漢菲恩生物）說(shuō)明書(shū)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素（IL）-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。運(yùn)用南京基蛋生物產(chǎn)的CM800型生化分析儀測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，操作均按免疫比濁法試劑盒（上海科華生物）說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。另取3 mL進(jìn)行血常規(guī)檢查，使用日本SYSMEX公司產(chǎn)的XS-500i型血液分析儀測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和NEUT%。4）外周血輔助性T細(xì)胞（Th）17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）比例：取余下3 mL肘靜脈血，制備外周血單個(gè)核細(xì)胞懸液，孵育4 h；加入CD4抗體與破膜緩沖液，再加入IL-17A抗體、Foxp3抗體，4℃避光孵育30 min。選用美國(guó)BD公司產(chǎn)的FACSCalibur型流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血Th17、Treg比例，并計(jì)算二者比值（Th17/Treg）。5）不良反應(yīng)：治療過(guò)程中記錄受測(cè)者不良反應(yīng)情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［9］治愈：臨床癥狀體征基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%，血常規(guī)復(fù)常，胸部CT示肺部炎癥完全吸收。顯效：臨床癥狀體征顯著好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥70%，但＜95%，血常規(guī)接近正常，胸部CT示肺部炎癥吸收≥2/3。有效：臨床癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥30%，但＜70%，血常規(guī)好轉(zhuǎn)，胸部CT示肺部炎癥吸收≥1/3。無(wú)效：臨床癥狀體征無(wú)好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少＜30%，血常規(guī)無(wú)好轉(zhuǎn)或胸部CT示肺部炎癥吸收＜1/3，甚或病情加重?？傆行?（治愈+顯效+有效）÷總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)與組間比較分別行配對(duì)與獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后主要癥狀積分比較 見(jiàn)表1。兩組治療后咳嗽、咯痰、胸悶氣急、發(fā)熱積分均較治療前顯著降低（P＜0.05），且以觀察組的下降更顯著（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后主要癥狀積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后主要癥狀積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）時(shí)間治療前治療后治療前治療后咳嗽4.63±0.82 1.20±0.27*△4.58±0.77 2.25±0.48*咯痰4.75±0.79 1.16±0.24*△4.72±0.74 2.14±0.53*胸悶氣急4.81±0.75 1.20±0.27*△4.79±0.79 2.17±0.46*發(fā)熱3.86±0.65 0.64±0.17*△3.82±0.68 1.10±0.22*

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。兩組治療后FEV1、FVC和PEF均較治療前顯著增加（P＜0.05），且以觀察組的改善更顯著（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）時(shí)間治療前治療后治療前治療后FEV1（L）1.93±0.27 2.87±0.33*△1.91±0.29 2.55±0.31*FVC（L）2.23±0.35 2.78±0.37*△2.21±0.32 2.52±0.35*PEF（L/s）70.48±6.34 81.23±8.25*△70.76±6.65 75.62±7.84*

2.3 兩組治療前后炎性標(biāo)志物水平比較 見(jiàn)表3。兩組治療后血清IL-8、TNF-α、CRP水平及WBC、NEUT%均較治療前顯著降低（P＜0.05），且以觀察組的下降更顯著（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后炎性標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎性標(biāo)志物水平比較（±s）

組別觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-8（ng/L）87.45±5.42 62.14±4.32*△85.92±5.87 74.21±5.28*TNF-α（ng/L）70.31±5.72 38.57±2.34*△69.87±5.48 50.48±3.25*CRP（mg/L）30.34±3.45 12.43±2.05*△29.87±3.15 18.56±2.75*WBC（×109/L）13.05±1.72 6.28±0.48*△12.87±1.85 8.14±0.50*NEUT%81.23±3.45 57.53±3.05*△80.79±3.62 65.82±3.24*

2.4 兩組治療前后外周血Th17、Treg比例比較 見(jiàn)表4。兩組治療后外周血Treg比例均較治療前顯著升高（P＜0.05），外周血Th17比例、Th17/Treg均較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后觀察組外周血Treg比例顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），外周血Th17比例、Th17/Treg均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后外周血Th17、Treg比例比較（±s）

表4 兩組治療前后外周血Th17、Treg比例比較（±s）

組別觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）時(shí)間治療前治療后治療前治療后Th17（%）2.59±0.54 1.81±0.33*△2.61±0.49 2.15±0.47*Treg（%）1.31±0.37 2.38±0.45*△1.32±0.40 1.73±0.41*Th17/Treg 1.99±0.32 0.77±0.18*△1.98±0.35 1.25±0.23*

2.5 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表5。觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組臨床療效比較（n）

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表6。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 兩組不良反應(yīng)比較（n）

3 討 論

支擴(kuò)是一種常見(jiàn)的呼吸道慢性化膿性疾病，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。支氣管壁肌肉與彈性組織破壞可造成支氣管變形與永久擴(kuò)張，而在感染或其他因素的反復(fù)作用下，可使支氣管損傷進(jìn)一步加重，導(dǎo)致纖毛清除功能下降，支氣管管腔內(nèi)分泌物引流不暢，反過(guò)來(lái)又會(huì)進(jìn)一步加重肺部感染，導(dǎo)致支擴(kuò)病程持續(xù)進(jìn)展［10］。目前針對(duì)支擴(kuò)伴感染臨床主要采取祛痰、抗感染等對(duì)癥治療。頭孢哌酮/舒巴坦是頭孢哌酮與舒巴坦按照2∶1比例制成的復(fù)合制劑，是一種常用的廣譜抗生素［11］。近年來(lái)，大量研究證實(shí)［12］，在常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療能有效提高支擴(kuò)伴感染的治療效果。

支擴(kuò)伴感染屬中醫(yī)“肺癰”“咳嗽”“咯血”等范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，本虛為正氣虧虛，尤指肺氣陰兩虛與脾氣虛，標(biāo)實(shí)為痰、熱、瘀互結(jié)。飲食不節(jié)、勞逸失度、感受外邪等均可致肺氣損傷，脾失健運(yùn)，津液不得正常輸布，痰濁內(nèi)生，痰可化熱，痰熱內(nèi)壅，阻塞氣道，而致本病。急性發(fā)作期支擴(kuò)以邪實(shí)為主，痰熱壅肺證是急性期支擴(kuò)的常見(jiàn)證型，治宜清熱解毒、宣肺化痰。本研究采用的清肺化痰解毒湯由生黃芪、當(dāng)歸、金銀花、黃芩等多味中藥組成，方中生黃芪、當(dāng)歸益氣解毒、補(bǔ)血養(yǎng)血，共為君藥。金銀花、黃芩、蘆根清瀉肺熱、消腫解毒，共為臣藥。魚(yú)腥草、浙貝母、冬瓜子、瓜蔞、薏苡仁具有止咳化痰、清熱排膿之功效；葶藶子、桑白皮、蘇子利水消腫、瀉肺平喘；桔梗、金蕎麥具有清熱祛痰、止咳平喘之功效；以上諸藥共為佐藥。甘草補(bǔ)益脾氣、清熱解毒、祛痰止咳、調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏清熱解毒、宣肺化痰、止咳平喘等功效?，F(xiàn)代藥理研究表明［13-14］，金銀花含有的酚酸類(lèi)成分可下調(diào)炎癥介質(zhì)表達(dá)，并能調(diào)節(jié)免疫；黃芩可調(diào)節(jié)、阻斷炎癥通路，減少炎癥介質(zhì)的釋放；浙貝母可松弛氣道平滑肌；魚(yú)腥草可抑制銅綠假單胞菌；桔?？梢种坪宿D(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）激活，緩解氣道炎癥，防止氣道重塑。本研究觀察組患者采用清肺化痰解毒湯聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療后總有效率達(dá)到了92.00%，與對(duì)照組相比顯著上升。且治療后兩組咳嗽、咯痰、胸悶氣急、發(fā)熱各項(xiàng)癥狀積分均明顯低于治療前，F(xiàn)EV1、FVC、PEF各項(xiàng)肺功能參數(shù)值均明顯高于治療前，但均以觀察組的改善更明顯。

研究表明［15-16］，促炎因子過(guò)度表達(dá)與炎癥反應(yīng)在支擴(kuò)伴感染的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，感染被認(rèn)為是誘發(fā)支擴(kuò)的主要原因。肺部組織在受到病原菌等侵襲后會(huì)釋放大量炎癥介質(zhì)與酶，損傷局部組織器官，導(dǎo)致組織水腫與管腔變形，氣道分泌物大量聚集難以排出，進(jìn)而誘發(fā)肺部感染。氣道阻塞、肺組織破壞，還可影響肺換氣與通氣功能，導(dǎo)致肺功能下降，加重支擴(kuò)病情。IL-8、TNF-α等炎性因子均與氣道炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。本研究中，兩組患者治療后血清IL-8、TNF-α、CRP水平及WBC、NEUT%均較治療前顯著降低，但均以觀察組的改善更明顯。

綜上所述，與單用頭孢哌酮/舒巴坦治療相比，聯(lián)合清肺化痰解毒湯治療支擴(kuò)伴感染（痰熱壅肺證）能有效促進(jìn)患者咳嗽、咯痰、胸悶氣急、發(fā)熱等癥狀體征的緩解，改善肺功能，下調(diào)體內(nèi)炎性標(biāo)志物水平，調(diào)控外周血Th17/Treg免疫平衡，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，整體療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。