支氣管擴張癥2020年度回顧

吳一凡 王樂樂 徐金富

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院 同濟大學醫(yī)學院呼吸病研究所 200433

支氣管擴張癥(支擴)以反復發(fā)作的呼吸道感染和氣道進行性的病理性擴張為特征的一種慢性氣道疾病。近年來,隨著大眾的重視與檢測水平的提高檢出率不斷提升,支擴已被認為是繼慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘之后第三大常見的慢性氣道疾病[1]。本文總結了2020年呼吸學界對支擴的基礎及臨床研究,以期幫助讀者對支擴的前沿進展有整體全面了解。

一、支擴的機制研究

非囊性纖維化支擴是指一系列引起氣道損傷的疾病,導致炎癥、黏液分泌增加和感染,從而導致永久性氣道擴張。由細菌、病毒、真菌或分枝桿菌等微生物引起的氣道炎癥可導致中性粒細胞遷移和蛋白酶的釋放,伴隨氣道損傷和氣道分泌物的產(chǎn)生,從而造成氣道重塑。此外,氣道微生物組學的改變與反復下呼吸道感染相關的病原微生物的出現(xiàn)有關。

一項由Vidal課題組牽頭的來自3 個中心的128例支擴患者研究表明,可以根據(jù)氣道中抗菌肽、炎癥、組織重塑和組織損傷的情況予以分層,并且這些免疫變量的組合表明與疾病嚴重程度和未來加重的風險有關[2]。Chalmers等[3]隨機、雙盲、對照試驗表明,接受24周治療的256例患者中87例接受安慰劑,82 例接受布倫索卡替(brensocatib)10 mg,87 例接受布倫索卡替25 mg,第25百分位第一次惡化時間安慰劑組為67 d、布倫索卡替10 mg組為134 d、布倫索卡替25 mg組為96 d;并且兩種劑量的布倫索卡替組都顯示痰中性粒細胞彈性酶活性較基線下降。故表示二肽基肽酶1抑制劑dipeptidyl peptidase 1(DPP-1)布倫索卡替通過降低痰中性粒細胞彈性蛋白酶的活性,延長穩(wěn)定期支擴患者首次發(fā)作時間。α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)是支擴的原因之一,α-1抗胰蛋白酶在肺細胞內缺乏增加了中性粒細胞彈性蛋白酶的活性,促進組織破壞導致肺氣腫。但英國胸科協(xié)會的支擴指南不推薦常規(guī)檢測患者的AATD[4]。Carreto等[5]的研究進一步支持該結論,該團隊從2012-2016年在英國的兩個中心對1 600例支擴患者進行了篩查,只有8 例(0.5%)AATD 患者被確診,所以在英國沒有必要對其進行常規(guī)篩查。另一項研究證實痰液中性粒細胞彈性蛋白酶水平的升高與疾病嚴重程度和不良臨床結局相關,并驗證了一種檢測中性粒細胞彈性蛋白酶的方法[6]。殼三糖甘酶是由活化的巨噬細胞產(chǎn)生的可分解幾丁質的酶,研究指出殼三糖甘酶活性可能是鑒別東南亞地區(qū)支擴患者真菌驅動的“頻繁加重因子”的有效臨床工具[7]。另外有研究指出,血清豆胱胺可以預測支擴患者的長期全因病死率和心血管病死率[8]。支擴是心血管疾病和心功能障礙的獨立危險因素,而內皮祖細胞與心血管危險因素或心功能障礙呈負相關。中山大學的一項研究提示支擴患者中循環(huán)內皮祖細胞的數(shù)量和功能顯著降低,與疾病的嚴重程度有關,且與超敏C-反應蛋白、白細胞介素6水平呈負相關[9]。

二、支擴的診斷

支擴的診斷有賴于影像學檢查,同時,還需關注其發(fā)生的高危人群、高危因素和發(fā)展的嚴重程度。

ATS的支擴指南中指出,當臨床懷疑支擴時,推薦行高分辨計算機斷層掃描(CT)以確認診斷[4]。支擴的胸部HRCT 主要表現(xiàn)直接征象包括:(1)支氣管內徑/伴行肺動脈直徑>1 cm;(2)從中心到外周,支氣管未逐漸變細;(3)距外周胸膜1 cm 或接近縱隔胸膜范圍內可見支氣管影。間接征象包括: (1)支氣管壁增厚; (2)黏液嵌塞;(3)呼氣相CT 發(fā)現(xiàn)“馬賽克”征或“氣體陷閉”[10]。但是Meerburg 等[11]篩選了4 182篇摘要和972篇全文,其中包括122篇研究,總結了42種量化支擴的評分方法,該研究不支持支擴單獨常用氣道徑-動脈比率以1.0為界值,因為氣道-動脈比值的截止值在1.0～1.5,對于氣道內徑和氣道外徑是否應該被用于計算該比值沒有一致意見。使用內徑可能源于支氣管造影用于診斷支氣管擴張的時代,因為采集的圖像只顯示內徑,然而,病變肺部的氣道壁異常增厚,如CT 所見內徑減小,這可能導致支氣管擴張的假陰性診斷。所以,目前建議同時考慮氣道的內徑和外徑進行影像學診斷,以BSI評分、E-FACED 評分進行嚴重度評分。

病因學診斷可以幫助支擴的分型,目前以病因分為ABPA、免疫缺陷、PCD、NTM 肺病等多種類型,不同病因的支擴患者治療策略可完全不同[12]。西班牙的一項前瞻性觀察性研究對5種常見的病因學診斷(特發(fā)性、感染后、COPD、哮喘、免疫缺陷或其他罕見疾病)進行了分析,對新發(fā)成人支擴患者通過臨床、實驗室和放射檢查等手段進行病因評估,提示一些變量可能為診斷支擴的分型做出一些預測作用,如性別(女性常為特發(fā)性支擴,而男性COPD 型更常見),是否曾患肺炎(常為非特發(fā)性),風險評分(感染后的BSI評分較低,COPD 類型的支擴E-FACED 評分較高)和某些實驗室變量(特殊抗體等)[13]。另一項研究發(fā)現(xiàn)由哮喘引起的支擴患者其FEV1%pred、FEV1/FVC、MMEF%pred有明顯差別,作為一種新的表型需引起重視[14]。COPD 患者中CT 表現(xiàn)與支擴相一致的概率很高,然而支擴的癥狀、臨床診斷與影像學表現(xiàn)為弱相關,對每側3葉肺葉評估(1分為單側肺葉缺失,2分為≤50%肺葉受累,3分為>50%肺葉受累),并對每葉肺支氣管擴張程度評分(0分為無支氣管擴張,1分為≤50%支氣管擴張,2分為>50%支氣管擴張),只有當總分12分的影像學評分>4 分時才對臨床診斷具有參考意義[15]。

目前常以支擴的病因作為分型的主要依據(jù),由于支擴的病因多樣,并且不同病因對治療方案及預后有直接影響,所以正確分型顯得非常重要,仍需要開展更多深入的研究。

三、支擴的病原微生物特征及其對疾病的影響

微生物感染對支擴的疾病進展與急性加重有著重要作用。隨著新一代測序技術的不斷發(fā)展,微生物組測序幫助我們進一步了解肺部微生物在支擴中的影響。通過采用16S測序的方法,揭示了支擴嚴重程度與肺微生物組相關,支擴患者肺微生物組的豐富度、均勻度、多樣性越低,其病情越嚴重;肺微生物的群落組成與HRCT 評分相關,或許微生物分析可以作為支擴的潛在檢測標志物之一,然而仍存在諸多挑戰(zhàn)[16]。銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa,Pa)是支擴的一種常見定植菌,影響支擴患者的疾病預后。Choate 等[17]對2008-2018年美國支擴和非結核分枝桿菌研究注冊中心的1 831例患者進行分析,結果發(fā)現(xiàn)Pa定植與患者支擴的嚴重程度(以m-BSI和m-FACED 評分量化)呈顯著正相關,與沒有Pa定植的患者相比,Pa定植的患者在使用支擴劑前的FEV1%pred要更低。另一項研究表明,呼吸道癥狀的變化與細菌負荷的變化相關,減少細菌負荷可以改善支擴患者呼吸系統(tǒng)癥狀[18]。因此,進一步研究解決支擴中微生物的改變對支擴患者的生存預后具有重要意義。

四、支擴的治療

(一)糖皮質激素治療

2017年ERS、2019年BTS支擴指南都不推薦糖皮質激素的應用,除非有特定的合并癥如哮喘、COPD、變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)等[4,19],因為大多數(shù)學者認為常規(guī)使用吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids,ICS)可能增加支擴患者呼吸道感染風險及非結核分枝桿菌病風險。但通過對2項隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)進行二次分析發(fā)現(xiàn),支擴患者中合并嗜酸性粒細胞增多的病例,在使用糖皮質激素后,疾病加重率及住院次數(shù)都顯著下降[20]。血中嗜酸粒細胞已被證明是COPD 和哮喘患者ICS反應的預測因子[21-22],該研究可能提示治療支擴患者時,嗜酸性粒細胞是否增高對使用ICS 有參考價值。既往沒有哮喘、ABPA、COPD,但有高嗜酸粒細胞的支擴患者在吸入丙酸氟替卡松250μg 或500μg 2次/d 6個月后,有明顯的生活質量改善[23-24]。另一項嗜酸性粒細胞增高型支擴患者的治療研究發(fā)現(xiàn),支擴標準治療無效的患者接受美泊利珠單抗或貝那利珠單抗治療后血液中嗜酸性粒細胞明顯減少,FEV1%pred、癥狀和Qo L 評分都有明顯改善,且患者支擴急性發(fā)作的頻率顯著降低[25]。支擴患者伴嗜酸性粒細胞增多可針對嗜酸性粒細胞進行治療以控制病情,糖皮質激素對這類患者的治療效果已有初步體現(xiàn),后續(xù)需要更多研究支持這一結論。

(二)黏液清除治療

支擴患者的上皮襯液重吸收存在異常,在吸收過程中會引起黏液濃度增高,黏液濃度增高和氣道黏液淤滯會進一步導致氣道炎癥和感染。指南[19]建議對痰液排出困難且生活質量較差的成年支擴患者給予長期黏液清除治療,如通過霧化高滲、等滲鹽水等可以有效改善患者肺功能,降低急性加重率,提升患者生活質量,但這一建議沒有強有力的臨床證據(jù)支持。在高滲鹽水誘導后收集痰,發(fā)現(xiàn)支擴患者痰液與健康人痰液相比,支擴患者痰中固體含量、黏液濃度、滲透濃度以及彈性和黏性模量均有所增加,其中總黏蛋白濃度遠遠高于健康對照受試者,并且觀察到黏液濃度與疾病嚴重程度指數(shù)之間有顯著關聯(lián),痰固體含量與CT 測量的支擴程度和炎癥介質呈正相關,因此他們認為高濃度的氣道黏液是支擴患者的特征,并可能與支擴發(fā)病機制有相關性[26]。這項研究對支擴患者黏液進行了較全面的分析,并對可能的影響因素進行了探討,有助于支擴病理生理學的進一步研究,并為未來藥物治療提供了新的目標。黏液清除治療的有效性有了初步證實,但仍需要進一步臨床證據(jù)支持,臨床工作中應根據(jù)患者狀況對其進行黏液清除治療,幫助其提高生活質量。

(三)抗生素治療

支擴目前無有效治愈方法,因此預防和控制感染成為改善患者生活質量的重要手段,使用抗生素的目的也是如此。支擴的肺部微生物情況復雜,Pa作為一種已知的重要的定植菌,是目前定植研究的主要方向之一,并針對有無Pa感染制定不同的抗菌方案,期望實現(xiàn)Pa的清除。Xu和Dai[27]對穩(wěn)定型非囊性纖維化支氣管擴張的吸入抗生素治療的研究進行薈萃分析,稱吸入抗生素可以有效降低痰中細菌負荷,減少支擴急性加重風險,延緩疾病進展,但仍無法解決Pa定植問題,并可能引起Pa的耐藥性增加。另一篇薈萃分析納入了關于妥布霉素治療的5項研究,分析表明,吸入妥布霉素可能會使痰中的Pa密度降低,但其效果在2周時最好,之后細菌的密度會再次隨時間而升高,所以并不能認為妥布霉素與Pa清除有相關性[28]。結合先前多項研究,吸入性抗生素后患者耐受性良好,呼吸道細菌負荷會有所降低,但如何解決Pa定植仍是一大難點,需要更多的研究進行探索。

(四)氣道廓清治療

有效的氣道清除是支擴治療的重要組成部分,Basavaraj等[29]研究表明,患者若曾有過病情急性加重、住院或Pa定植,會更常用氣道清除技術,且與未使用氣道清除治療的患者相比,使用氣道清除技術的患者在隨訪過程中肺功能無明顯下降,急性加重的概率也相對更低。氣道清除療法已經(jīng)逐漸被許多呼吸學會推薦,目前已有多種氣道清除方案,包括運動、強迫呼氣(霍夫咳嗽)、胸部物理療法(姿勢引流,手或機械性胸腔鼓掌)、呼氣正壓和高頻胸腔壁振蕩等,用于囊性纖維化支擴的研究都表現(xiàn)出來較好的效果。近年來人們對氣道清除技術應用于非囊性纖維化性支擴的研究也逐漸重視了起來,對高頻胸壁振蕩療法在成年非囊性纖維化支擴的作用進行了研究,通過對住院次數(shù)、抗生素使用率及患者癥狀主觀評價進行衡量,發(fā)現(xiàn)進行高頻胸壁振蕩療法患者的呼吸系統(tǒng)癥狀顯著減少,病情加重率下降,健康狀況大為改善[30]。已有多項支擴患者氣道廓清治療的研究,其結果都指向其對于支擴患者的病情發(fā)展的重要性,在臨床治療中臨床醫(yī)師應把握氣道清除治療的適應證,適當應用以期提升患者預后情況。

五、支擴的疾病負擔

現(xiàn)有證據(jù)表明支擴是不可逆轉的,疾病的發(fā)生發(fā)展都會對患者及家庭帶來終身的負擔。一項研究針對兒童支擴的費用問題,發(fā)現(xiàn)急性加重的住院費用與發(fā)病兒童的入院年齡呈負相關,住院時間和累及支擴葉數(shù)目的增加會使治療費用進一步增加,若利用家庭醫(yī)院服務則會使費用明顯降低[31]。同時,住院時間的增長不但會增加患者經(jīng)濟負擔,也有可能使疾病負擔加重,影響患者生活質量。Alcaraz-Serrano等[32]進行了一項前瞻性觀察研究,這項研究將支擴患者的身體活動、久坐與入院聯(lián)系起來,得到了令人驚喜的陽性結果,在住院期間患者體育運動水平低、久坐時間增加,與未入院患者相比后續(xù)的疾病急性加重率與住院風險升高。如果該研究的成果得到后續(xù)印證,或許在評價支擴患者嚴重度時,可將運動情況列入評分中,幫助減輕支擴的疾病負擔。

六、我國學者對支擴研究的貢獻

2020年支擴研究領域取得了令人振奮的進展,其中國內學者的貢獻不可忽視。鐘南山院士團隊[33-34]在支擴方面發(fā)表了文章,研究了空氣污染、細菌和病毒等因素對支氣管擴張的影響。鐘南山團隊[35]著重于病毒在支擴患者中的影響探究,進一步研究了埃伯斯坦病毒(EBV)與支氣管擴張的嚴重程度、加重和進展之間的關系,發(fā)現(xiàn)EBV DNA 檢測患者的支氣管擴張加重相隔時間較短,EBV 可能與支擴急性加重有關。而徐金富團隊則側重于細菌對支氣管擴張的影響,在對國內外對Pa與支氣管擴張的相關研究進行匯總后,Chai和Xu[36]對Pa如何影響支氣管擴張進行了討論,從Pa的毒力、耐藥性以及Pa的治療等方面展開分析,肯定了Pa對支氣管擴張發(fā)展的影響,指出仍有許多問題亟待解決,如Pa的耐藥性及其治療瓶頸,需要進一步研究驗證。Li等[37]通過對128例患者進行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)BMI、血清白蛋白和前白蛋白與BSI、FACED 以及患者的臨床癥狀呈顯著相關性。

我國支擴的研究蒸蒸日上,得益于諸多業(yè)內呼吸病專家對支氣管擴張的不斷探索,國內支擴患者群體龐大,在這樣的前提下,國內呼吸學科專家需要共同努力,推動國內支擴的研究進展。

七、總結與展望

支擴作為世界三大常見的慢性氣道疾病之一,已經(jīng)受到國內外呼吸領域學者越來越多的重視與研究,2020年的多項研究聚焦于支擴的發(fā)病機制、診斷分型以及治療等問題,使我們對支擴的基礎與臨床問題有了更深一步的認識。然而迄今為止,支擴診治過程中仍然存在很多未解的難題,缺乏有效的治療手段。相信隨著學界對支擴研究的不斷深入,一定可以進一步探明支擴發(fā)病機制,尋找到更加有效的治療方法,為支擴患者帶來新的希望。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突