原發(fā)性免疫缺陷病相關(guān)支氣管擴(kuò)張癥患者的臨床特征分析*

王聰聰，高永華，2，張國俊△

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南鄭州 450052；2.上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200433

支氣管擴(kuò)張癥(簡稱支擴(kuò))是一組高度異質(zhì)性的慢性氣道疾病，異質(zhì)性也是其臨床管理面臨的巨大挑戰(zhàn)[1]。近年來，國際上發(fā)布的支擴(kuò)診治指南均強調(diào)鑒定支擴(kuò)患者的可能病因是其臨床管理的第一步[2-3]，但這些推薦的循證證據(jù)級別較低，多是來源于專家建議。

原發(fā)性免疫缺陷病(PID)是由基因遺傳變異導(dǎo)致免疫細(xì)胞及免疫分子功能缺陷，進(jìn)而引起機(jī)體免疫功能缺陷[4]。由于免疫功能障礙，患者易合并反復(fù)的肺部感染和免疫功能紊亂，常導(dǎo)致支擴(kuò),補充免疫球蛋白雖不能逆轉(zhuǎn)患者支擴(kuò)，但是可以改善患者的生活質(zhì)量，降低病死率，是這類患者重要的治療手段[5]?；诖耍壳皣H上支擴(kuò)指南均強調(diào)對所有患者進(jìn)行PID篩查，對于合并PID患者，建議補充免疫球蛋白。但在臨床實踐中尚缺少研究這一臨床推薦策略實施比例、PID篩查率及PID相關(guān)支擴(kuò)患者的臨床特征。鑒于此，本研究擬分析2016年1月至2021年4月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院成人科室的所有支擴(kuò)患者，探討支擴(kuò)實施PID篩查的比例，合并PID的比例，總結(jié)PID相關(guān)支擴(kuò)患者的臨床特征，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年1月至2021年4月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的4 907例支擴(kuò)患者的臨床資料，將其中接受免疫球蛋白篩查的483例患者納入研究。根據(jù)篩查血清免疫球蛋白水平，將483例患者分為PID相關(guān)支擴(kuò)組和單純支擴(kuò)組。本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)支擴(kuò)的診斷均符合2021年中國支氣管擴(kuò)張診斷與專家共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)PID的診斷均符合2019年歐洲免疫學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，包括X-連鎖丙種球蛋白缺乏癥、普通變異型免疫缺陷病、選擇性免疫球蛋白缺陷、重度聯(lián)合免疫缺陷病等；(3)支擴(kuò)患者年齡≥14歲且在成人科室就診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由其他病因引起的繼發(fā)性免疫缺陷?。?2)病歷資料不完整。

1.3方法 收集入選患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、急性加重頻率，同時收集患者血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE水平，肺功能[包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1預(yù)計值%)、用力肺活量占預(yù)計值的百分比(FVC預(yù)計值%)、第1秒呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)]。支擴(kuò)急性加重的定義：支擴(kuò)患者出現(xiàn)3種或3種以上主要癥狀惡化并至少持續(xù)48 h，同時需要改變治療策略的急性事件即認(rèn)為是急性加重。主要癥狀包括：(1)咳嗽增加；(2)痰液量增加和(或)痰液黏稠度改變；(3)膿性痰液；(4)呼吸困難加重和(或)運動耐量下降；(5)疲勞和(或)不適加重；(6)咯血。上述癥狀惡化需要超過48 h。根據(jù)目前的國際共識，頻繁的支擴(kuò)急性加重是指患者入組前急性加重的頻率為3次或3次以上[6]。

2 結(jié) 果

2.1支擴(kuò)患者篩查情況 2016年1月至2021年4月共有4 907例支擴(kuò)患者入院(5 784人次)，接受免疫球蛋白篩查的支擴(kuò)患者483例。2016-2021年分別有653、829、991、1 164、1 524、144人次入院診治，各年份接受免疫球蛋白篩查的支擴(kuò)患者分別為27、53、95、105、144、59例，篩查率分別為4.1%、6.4%、9.6%、9.0%、9.5%、9.5%。

2.2支擴(kuò)合并PID患者一般情況 接受血清免疫球蛋白篩查的483例支擴(kuò)患者中，8例確診為PID相關(guān)支擴(kuò)，發(fā)病率為1.7%，其中包括4例男性和4例女性；開始出現(xiàn)呼吸道癥狀的年齡為2～51歲；7例患者呼吸道癥狀合并頻繁的急性加重；6例患者的BMI≤18.5 kg/m2。

2.3兩組患者臨床特征比較 PID相關(guān)支擴(kuò)組患者開始出現(xiàn)呼吸道癥狀的年齡，BMI，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE水平，F(xiàn)EV1預(yù)計值%，F(xiàn)VC預(yù)計值%均小于單純支擴(kuò)組(P<0.05)；兩組在性別、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在并發(fā)癥方面，PID相關(guān)支擴(kuò)組患者腹瀉、中耳炎、皮膚感染、敗血癥等發(fā)生率高于單純支擴(kuò)組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較[M(P25,P75)或n(%)]

3 討 論

支擴(kuò)的病因?qū)W篩查是疾病評估的重要組成部分，目前國內(nèi)外支擴(kuò)指南均強調(diào)對于所有的支擴(kuò)患者進(jìn)行有無原發(fā)性免疫球蛋白缺陷的篩查，這種推薦主要是基于原發(fā)性免疫球蛋白缺陷所致的支擴(kuò)治療有別于其他類型的患者，針對這種治療可顯著改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，盡管指南給予了較為明確的推薦，然而這種病因?qū)W的評估策略在臨床中的實踐情況并不明確，但支擴(kuò)在臨床上的關(guān)注度及重視程度遠(yuǎn)不如哮喘、肺癌等其他肺部疾病[7-8]。目前我國尚鮮見確切的支擴(kuò)合并PID發(fā)病率的報道。廣州地區(qū)支擴(kuò)篩查結(jié)果顯示，支擴(kuò)合并PID的發(fā)病率為8.8%，是僅次于特發(fā)性支擴(kuò)和感染后的第三大病因[9]。

本研究PID相關(guān)支擴(kuò)的發(fā)病率為1.7%，但這些因素可導(dǎo)致PID相關(guān)支擴(kuò)的發(fā)病率被低估：(1)該研究在地域上存在局限性；(2)入院支擴(kuò)患者以漢族為主；(3)支擴(kuò)患者的免疫球蛋白篩查率較低；(4)病情嚴(yán)重者，在死亡后可能并未確診為免疫缺陷病。有研究表明，在我國支擴(kuò)無法明確病因的比例遠(yuǎn)高于英國、意大利等國家，高比例的特發(fā)性支擴(kuò)反映了我國對支擴(kuò)認(rèn)識的不足[9]。本研究收集的支擴(kuò)患者的免疫球蛋白篩查率僅為9.8%，篩查現(xiàn)狀并不樂觀。臨床上，由于支擴(kuò)病因的復(fù)雜性，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、依從性較差，因此很難對所有支擴(kuò)患者進(jìn)行詳細(xì)的病因?qū)W篩查。本研究中PID相關(guān)支擴(kuò)患者數(shù)量有限，因此迫切需要更多的臨床研究來優(yōu)化支擴(kuò)合并PID的篩查流程。

在本研究中，PID相關(guān)支擴(kuò)組開始出現(xiàn)呼吸道癥狀的年齡、BMI、IgG、IgA、IgM、IgE、FEV1預(yù)計值%、FVC預(yù)計值%均小于或低于單純支擴(kuò)組(P<0.05)。GATHMANN等[10]發(fā)現(xiàn)，PID相關(guān)支擴(kuò)的發(fā)病年齡較小，且男性發(fā)病率高于女性(P<0.05)。然而，本研究中PID相關(guān)支擴(kuò)組患者有4例男性和4例女性，且與單純支擴(kuò)組性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與研究樣本量較小有關(guān)。一直以來，發(fā)育不良和體重過低被認(rèn)為是PID的臨床特征，且已納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要與PID患者代謝需求增加、攝入減少及感染性胃腸疾病導(dǎo)致的營養(yǎng)吸收不良有關(guān)，本研究中8例PID相關(guān)支擴(kuò)患者中6例患者的BMI≤18.5 kg/m2，PID相關(guān)支擴(kuò)組患者體重低于單純支擴(kuò)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[11]。

本研究結(jié)果顯示，PID相關(guān)支擴(kuò)組的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE均小于單純支擴(kuò)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。一項回顧性研究證實，普通變異性免疫缺陷病IgG<3 g/L的患者更容易引起支擴(kuò)[12]，本研究7例普通變異性免疫缺陷病患者均IgG<3 g/L，并且IgA、IgM水平越低PID患者往往合并有更嚴(yán)重的且不易控制的肺部感染，導(dǎo)致頻繁的支擴(kuò)加重。本研究中PID相關(guān)支擴(kuò)組的FEV1預(yù)計值%、FVC預(yù)計值%低于單純支擴(kuò)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。RICH等[7]發(fā)現(xiàn)，在PID患者中肺功能下降的速度遠(yuǎn)高于健康人，該研究建議PID患者每年進(jìn)行1次肺功能檢測來評估病情，肺功能對初診患者的后續(xù)隨訪評估病情很有必要。

目前，PID相關(guān)支擴(kuò)的診治還面臨著許多挑戰(zhàn)。由于缺乏全面的認(rèn)識，在臨床上易出現(xiàn)漏診、誤診，未來仍需要全國大規(guī)模的臨床研究來探究PID相關(guān)支擴(kuò)的發(fā)生率、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后。