BEP在婦科腫瘤治療中的應(yīng)用和展望

趙飛飛,孔為民

BEP[博來霉素(bleomycin,BLM)、依托泊苷(etoposide,VP-16)、順鉑(cisplatin,DDP)]聯(lián)合化療方案是由PVB[DDP、長春新堿(vincristine,VCR)、BLM]方案衍生而來，可用于卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢性索間質(zhì)腫瘤、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、睪丸癌、鼻咽癌等腫瘤的化療，并成為卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤(malignant ovarian germ cell tumor,MOGCT)的一線方案[1]。隨著學(xué)者們對(duì)BEP方案的不斷探索和優(yōu)化，將具體劑量和給藥方式不斷調(diào)整，出現(xiàn)了3日方案、5日方案、加速方案、改良方案等，使得BEP聯(lián)合化療方案成為復(fù)雜的化療方案，且國內(nèi)不同醫(yī)院之間、國外針對(duì)不同腫瘤期別間使用的BEP方案均未能統(tǒng)一。為此，本文綜述了BEP方案的產(chǎn)生、國內(nèi)外不同BEP方案間的差異、BEP方案的發(fā)展及未來等，希望讓讀者更了解BEP方案的來龍去脈及臨床現(xiàn)狀。

1 BEP方案在婦科腫瘤治療的地位

MOGCT惡性程度高、好發(fā)于青少年女性，在有效的治療方案出現(xiàn)之前其病死率及喪失生育功能的比例較高[2]，特別是內(nèi)胚竇瘤患者，其5年生存率不足20%。上世紀(jì)70年代起，VAC[VCR，更生霉素(dactinomycin，ACD)，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)]方案開始用于MOGCT的化療，至1987年，PVB方案替代VAC方案用于治療MOGCT，且取得較好效果[3]；同年，Smales E等[1]提出BEP方案可作為MOGCTs的一線方案。1994年Williams S等[4]再次總結(jié)用VP-16代替VCR的BEP方案，對(duì)卵巢生殖細(xì)胞腫瘤術(shù)后進(jìn)行前瞻性的輔助化療，93例中89例無瘤生存。該方案使用VP-16-代替VCR以克服其神經(jīng)毒性、腹痛及便秘等不良反應(yīng)，并證實(shí)了在治療卵巢晚期生殖細(xì)胞腫瘤上，BEP方案與PVB方案療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率較PVB方案更低，自此BEP方案便成為惡性生殖細(xì)胞腫瘤化療的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案[4]。自BEP方案用于MOGCT術(shù)后的輔助化療，內(nèi)胚竇瘤患者的5年生存率已提高至93.6%～94.4%[2,5]，且為患者保留生育功能提供了可能。2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中指出，BEP方案是MOGCT患者初治的首選方案[6]，并且是惡性性索間質(zhì)腫瘤的初始化療方案和復(fù)發(fā)治療的可選方案(2B類證據(jù))、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的后線方案[7]，使用范圍僅次于TC[紫杉醇(TAX)，卡鉑(carboplatin,CBP)]方案(卵巢上皮性癌、性索間質(zhì)腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌的一線治療方案)。目前，由孔北華等人牽頭，對(duì)比TC方案和BEP方案對(duì)于MOGCT患者的療效與不良反應(yīng)的臨床試驗(yàn)(MOGCT-01，NCT0242968)正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)以BEP方案為參考，用于評(píng)估TC方案是否能為MOGCT患者帶來相同的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)以及較少的不良反應(yīng)。

2 BEP方案的構(gòu)成及不良作用

2.1 博來霉素及其取代物

BLM是日本的梅澤濱夫等人在1966年發(fā)現(xiàn)的一種多肽類抗生素，是從輪枝鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得來的氨基糖肽類天然產(chǎn)物。1968年BLM被證實(shí)對(duì)人類鱗狀細(xì)胞癌有抑制作用，主要集聚于皮下、肺部、睪丸等處，對(duì)淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌、肺癌和睪丸癌等具有很好的療效，現(xiàn)使用的BLM主要成分為BLM A2和BLM B2。BLM的主要毒副作用為色素沉著、肺纖維化與發(fā)熱，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率呈劑量依賴型，當(dāng)累積劑量大于300 mg/m2時(shí)，間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3%～5%，劑量超過500 mg/m2時(shí)，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率約為20%，故用藥期間應(yīng)注意復(fù)查胸片或肺功能檢查，一旦出現(xiàn)肺炎樣改變或肺纖維化時(shí)應(yīng)馬上停藥，其最大累積量為220 mg/m2，或終身劑量不超過360 mg/m2[8]。目前BLM已在臨床應(yīng)用50多年，具有抗癌活性強(qiáng)、毒副作用低的特點(diǎn)，除了引起肺間質(zhì)纖維化外，不會(huì)引起白細(xì)胞減少，也無機(jī)體免疫抑制功能。

1969年我國科學(xué)家從浙江省平陽地區(qū)土壤中分離得到的放線菌72號(hào)(平陽鏈霉菌)產(chǎn)生的抗腫瘤抗菌素，稱為爭光霉素。后期經(jīng)過對(duì)A5單組份進(jìn)行了分離提純，最終制得的單一A5組份為主的爭光霉素，定名為平陽霉素[9]。其不良反應(yīng)與BLM相似，均為發(fā)熱、消化道反應(yīng)及皮膚反應(yīng)，也會(huì)引起間質(zhì)性肺炎，對(duì)頭頸部鱗癌、食道癌、乳腺癌、宮頸癌等有較好的療效，對(duì)淋巴瘤及其他腫瘤也有一定的療效，但近年來由于新產(chǎn)生的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中較少用于婦科，且價(jià)格低廉已基本停產(chǎn)，平陽霉素現(xiàn)很少用于臨床。

2.2 依托泊苷和順鉑

VP-16又名鬼臼乙叉甙，是從植物鬼臼中提取的木脂素類有效成分——鬼臼毒素的半合成衍生物，為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要應(yīng)用于淋巴癌、白血病、小細(xì)胞肺癌的治療，其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性，患者可表現(xiàn)為肢端麻木，頭痛等。

DDP早在1845年由M.Peyrone合成，故又稱Peyrone鹽，1978年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療，迄今仍然是臨床廣泛應(yīng)用的鉑類抗癌藥之一，被譽(yù)為“抗癌藥里的青霉素”。

3 BEP方案之間的差異

自BEP方案出現(xiàn)以來，由于國內(nèi)曾使用平陽霉素代替BLM，導(dǎo)致BEP方案極不統(tǒng)一。國際上，關(guān)于BLM有3種劑量單位，分別為毫克(mg)、國際單位(IU)和美國藥典單位(USP單位)。一般來說，BLM的1個(gè)單位(U，unit)與1 mg效力相對(duì)應(yīng)[10]。在NCCN指南中的30 U是指30 mg的效價(jià)，相當(dāng)于30 USP單位或30 000 IUBLM的總劑量。如2021年FIGO指南中BEP方案的具體用量為：BLM 30 U/d，iv/im，第1、8、15天給藥；VP-16 100 mg/m2·d，iv，第1～5天給藥；DDP 20 mg/m2·d，靜脈點(diǎn)滴，第1～5天給藥，12周為1個(gè)周期。我國目前文獻(xiàn)中報(bào)道的及部分醫(yī)院實(shí)際應(yīng)用的BEP方案都不盡相同，李艷芳等[11]僅在文獻(xiàn)中提到，國外文獻(xiàn)中劑量較大，毒性較重，故調(diào)整了各藥的劑量。遺憾的是，為何將藥物劑量調(diào)整至表1中劑量，文章中并沒有提到。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院常用BEP方案用量[15]為：BLM 15 mg，iv，第1～3天給藥；VP-16 100 mg/m2，iv，第1～5天給藥；DDP 20 mg/m2，iv，第1～5天給藥，北京婦產(chǎn)醫(yī)院亦采用此方案。部分國內(nèi)出現(xiàn)的BEP方案詳見表1。

表1 BEP方案藥物劑量及使用方法

以上方案均表現(xiàn)出較好的治療效果，且未發(fā)生較為嚴(yán)重的化療不良反應(yīng)，但腫瘤化療強(qiáng)調(diào)正規(guī)、足量、及時(shí)，“正規(guī)”指每21天1個(gè)周期，不能隨意拖延；“足量”是指按患者的體表面積計(jì)量，不能輕易減量；“及時(shí)”指術(shù)后盡早化療，不無故延誤時(shí)間。2014年的一項(xiàng)回顧性研究分析了211例卵巢卵黃囊瘤患者[5]，其中37例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)BEP方案(BLM 20 mg/m2·d 或 30 mg/d，d 2、9、16)，70例患者接受了非標(biāo)準(zhǔn)BEP方案(劑量或療程數(shù)少)，另有99例患者接受了非BEP方案化療，結(jié)論顯而易見，接受標(biāo)準(zhǔn)BEP方案的患者5年生存率為100%，接受非標(biāo)準(zhǔn)BEP方案的患者5年生存率為91.0%。對(duì)比不同藥物劑量發(fā)現(xiàn)，<75%的BLM標(biāo)準(zhǔn)劑量和<50%的VP-16劑量與較差的5年生存率顯著相關(guān)(100% vs 89.4%，96.9% vs 62.5%)。

表2為NCCN指南、FIGO指南、北京協(xié)和醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院以及北京婦產(chǎn)醫(yī)院的BEP方案的具體給藥情況。在BEP方案誕生后的30余年中，國內(nèi)化療方案的主要差別就在于BLM的給藥劑量與給藥時(shí)間。實(shí)際上，依照近年來國內(nèi)的指南[17]，BLM的用量已與國際上其他國家相同，區(qū)別只是每周給藥還是連續(xù)3 d給藥。沒有證據(jù)表明每21天連續(xù)給藥3 d的方式和每周給藥1次的方式會(huì)導(dǎo)致患者化療不良反應(yīng)或生存率有差異，故目前仍推薦按照國際指南進(jìn)行化療。

表2 BEP方案對(duì)比

4 BEP方案的發(fā)展

轉(zhuǎn)移性生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell tumor，GCT)患者的預(yù)后參差不齊，一直困擾著全世界的腫瘤科醫(yī)生，1997年國際生殖細(xì)胞癌癥協(xié)作組 (IGCCCG)將轉(zhuǎn)移性GCT患者分為3個(gè)預(yù)后組：預(yù)后良好組占60%，5年總生存率(overall survival,OS)為 91%(89%～93%)；中等預(yù)后組占26%，5 年OS為79%(75%～83%)；預(yù)后不良組占14%，5年OS僅48%(42%～54%)[18]。此后，為了改善中等及不良預(yù)后組患者的治療效果，出現(xiàn)了用于補(bǔ)充BEP治療方案的四大趨勢，分別為：① 增加DDP劑量；② 使用新藥；③ 順序交替藥物組合；④ 使用生長因子或干細(xì)胞支持增加藥物劑量。于是近10年來在國際上出現(xiàn)了一些對(duì)上述改良方案的療效及安全性進(jìn)行驗(yàn)證的臨床試驗(yàn)，包括并不僅限于以下幾種。

4.1 CBOP/BEP方案

2003年Christian JA等[19]首次報(bào)道了用于治療預(yù)后不良的非精原細(xì)胞生殖細(xì)胞腫瘤(NSGCT)患者的CBOP(CBP、BLM、VCR、DDP)/BEP方案，被稱為強(qiáng)化誘導(dǎo)方案。該方案較為復(fù)雜，由2組CBOP和3組BEP(BLM 15 000 IU)組成，詳見表3，并將BLM的最大總劑量限制在345 000 IU。共有54例患者接受了該治療，3年和5年的無復(fù)發(fā)生存期數(shù)據(jù)為83.2%(95%CI68.8%-91.3%)，3年OS為 91.5%(95%CI78.6%-96.8%)，5年OS為87.6%(95%CI71.3%-94.9%)，較既往治療方案具有一定的優(yōu)勢。

表3 CBOP/BEP方案

2020年另一II期臨床試驗(yàn)(MRC TE23、CRUK 05/014、ISRCTN 53643604)更新了隨訪數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)共隨機(jī)分配了 89例患者(43例 CBOP/BEP和46例 BEP)，發(fā)現(xiàn)CBOP/BEP 血液學(xué)毒性高于傳統(tǒng)BEP方案。在中位隨訪63個(gè)月后，CBOP/BEP組的3年P(guān)FS為55.7%，BEP組為38.7%，3年生存率分別為65.0%和58.5%[20]。該治療方案針對(duì)男性睪丸癌反應(yīng)率更高，但包括肺毒性在內(nèi)的短期毒性也更為嚴(yán)重，目前III期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

4.2 加速BEP方案和改良BEP方案

2011年出現(xiàn)了“加速BEP方案”用于治療預(yù)后不良的GCT，具體方案為：DDP 50 mg/m2·d，iv，d1-2；VP-16 165 mg/m2·d，iv，d1-3；BLM 30U，iv，d2，d6-8中，d10-12中)，總劑量與NCCN指南相同，但用藥時(shí)間縮短為3 d，并使用重組人粒細(xì)胞刺激因子(非格司亭)糾正化療導(dǎo)致的骨髓抑制。結(jié)果非常喜人，與標(biāo)準(zhǔn)BEP方案相比，除了較重的粘膜炎和血液學(xué)毒性外，患者的5年OS可達(dá)81%[21]。

為了減少BLM的毒性，意大利Aurilio G等[22]學(xué)者提出了一種改良BEP方案(mBEP)用于治療睪丸生殖細(xì)胞腫瘤，即第1天靜脈推注BLM 15 U，第1～3天每天持續(xù)12 h持續(xù)推注BLM 10 U；DDP 20 mg/m2，iv，d1-5；VP-16 100 mg/m2，iv，d1-5。共有182例患者接受了該方案，66例(46%)完全緩解，67例(47%)部分緩解(其中52例后來完全緩解)，6 例患者(4%)病情穩(wěn)定(其中3例患者后來完全緩解)，3例疾病進(jìn)展，1例死于腦卒中。1年OS和PFS分別為99%和95%，5年OS和PFS為90%和88%。其中，51%的患者出現(xiàn)了3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，而肺毒性并未增加。該學(xué)者認(rèn)為，此種改良BEP方案是一種有效的治療方式，且不增加肺毒性。

4.3 T-BEP方案

2012年來自荷蘭的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)(EORTC 30983)在BEP方案上加用TAX用于未經(jīng)治療的中等預(yù)后組的巨細(xì)胞癌(giant cell carcinoma,GCC)患者，稱為T-BEP方案[23]。該方案發(fā)現(xiàn)接受T-BEP治療的中等預(yù)后患者3年P(guān)FS提高了12%(82.7% vs 70.1%)。2019年一項(xiàng)來自加拿大的GETUG-13臨床試驗(yàn)則是給予預(yù)后不良的GCC患者和腫瘤標(biāo)志物下降不良的患者強(qiáng)化化療，該方案包括第1周期BEP方案、第2、3周期的T-BEP-O(第1天3 h內(nèi)BEP加TAX 175 mg/m2靜脈注射，第10天奧沙利鉑130 mg/m2靜脈注射)，第4、5周期的PBI(DDP 100 mg/m2，第1天2 h靜脈注射，BLM 25 U，連續(xù)24 h靜脈注射，第10～14天，異環(huán)磷酰胺2 mg/m2，第10、12和14天3 h靜脈注射)[24]。以上方案認(rèn)為對(duì)于預(yù)后不良的轉(zhuǎn)移性GCT和腫瘤標(biāo)志物下降不良的男性患者是可行且相當(dāng)安全的。

5 BEP方案的未來

綜上，BEP方案自出現(xiàn)至今的30余年來，無論是藥物劑量、藥物種類或給藥間隔，各種“方案”千差萬別，而對(duì)于GCT的效果也不相同。FIGO及NCCN指南中BLM用量為90 U/3周，國內(nèi)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的BLM用量為45～60 mg/3周，CBOP/BEP方案共使用BLM 345 000 IU(15周)，加速BEP方案為90 U/3周，mBEP方案為30～45 U/3周，以上方案僅BLM的用量就有2倍之差，單周最大差異為7.5倍(10 mg vs 75 000 IU)。以上方案孰優(yōu)孰劣，以及能否在不影響療效的情況下適當(dāng)減少BLM劑量以降低肺部損傷等問題，還缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

目前各種BEP方案尚無針對(duì)不同人種的療效評(píng)估，現(xiàn)有的II、III期臨床試驗(yàn)來自歐洲及澳大利亞，且為針對(duì)男性的GCT患者。并且，隨著化療藥物的發(fā)展和輔助藥物的迭代，如使用生長因子或干細(xì)胞支持增加藥物劑量，加入靶向藥物或免疫治療藥物以期改善中等及不良預(yù)后組患者的治療效果等，但終究需要以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的BEP方案作為基礎(chǔ)，做到化療的“正規(guī)、足量、及時(shí)”。同樣，也希望國內(nèi)能出現(xiàn)更多的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照性研究，制定出更適合國人的BEP化療藥物劑。