顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤診斷方法研究進(jìn)展

(青島大學(xué)第十一臨床學(xué)院臨沂市人民醫(yī)院，山東 臨沂 276000 1 神經(jīng)內(nèi)科； 2 腫瘤科)

顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤(IGCTs)是一種少見的顱內(nèi)胚胎性的腫瘤，占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的2%～3%[1]。IGCTs多見于兒童以及青少年，20歲以下的病人占IGCTs總數(shù)的60%～70%[2]。根據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，IGCTs分為顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤和顱內(nèi)非生殖細(xì)胞性生殖細(xì)胞腫瘤(NGGCTs)。后者進(jìn)一步分為畸胎瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤、絨毛膜上皮癌和混合性生殖細(xì)胞腫瘤[3]。

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤占IGCTs 65%～75%[4]。該腫瘤常發(fā)生于松果體區(qū)，其次是鞍上區(qū)。約5%～10%的生殖細(xì)胞瘤位于基底節(jié)、丘腦等其他區(qū)域，稱為異位生殖細(xì)胞瘤[5-6]。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤為惡性腫瘤，對放療和化療極其敏感，僅靠放化療就可以達(dá)到臨床治愈，5年生存率高達(dá)85%～100%[7]。因此準(zhǔn)確地診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤與病人的治療及預(yù)后密切相關(guān)。全面總結(jié)分析顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診斷方法及進(jìn)展有較大臨床意義。本文通過檢索PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn)，對顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤各種診斷方法進(jìn)行綜合分析。

1 臨床表現(xiàn)

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)與腫瘤的部位有關(guān)。原發(fā)于松果體區(qū)的腫瘤易阻塞中腦導(dǎo)水管引起梗阻性腦積水，病人出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高的癥狀[5]。鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤多表現(xiàn)為下丘腦、垂體功能障礙。約90%以上鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤病人以中樞性尿崩癥為首發(fā)癥狀，其他癥狀包括垂體前葉功能低下、性早熟、視力視野受損等[2]。若病變同時累及松果體區(qū)和鞍區(qū)時, 則可出現(xiàn)上述兩種類型的臨床表現(xiàn)?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤主要表現(xiàn)為偏側(cè)肢體無力或偏身感覺障礙等[6]。由于發(fā)病年齡偏低，疾病早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易被誤診為內(nèi)分泌疾病，失去最佳治療機(jī)會。

2 影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查具有簡便、無創(chuàng)、高效等特點(diǎn)，是顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤最常用的診斷方法。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤在CT平掃上多為等或稍高密度的圓形包塊，常伴鈣化及多發(fā)囊腔。據(jù)LIANG等[8]報(bào)道，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤中多發(fā)性囊變約占44%，這一特征有輔助診斷意義。在MRI平掃T1加權(quán)像(T1WI)上呈等或稍低信號，T2WI上呈等或稍高信號，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)上呈高信號，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化。

除上述共同影像特征外，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的影像學(xué)特征因腫瘤所在部位不同而有所差異[9]。松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤可見包裹性鈣化，即瘤體包裹過早鈣化的松果體。這一特征性表現(xiàn)可與松果體實(shí)質(zhì)性腫瘤等的瘤體邊緣爆裂狀鈣化相鑒別。鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤內(nèi)多見蜂窩狀分布的小囊腔及鈣化，可輔助鑒別鞍區(qū)其他腫物[10]。正常神經(jīng)垂體后葉在T1WI上呈現(xiàn)高信號，KILDAY等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)生殖細(xì)胞瘤浸潤神經(jīng)垂體時可導(dǎo)致此高信號缺失。此外，垂體柄增粗也是鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤特征性影像表現(xiàn)之一。當(dāng)垂體柄直徑超過4 mm且呈結(jié)節(jié)樣改變時可考慮診斷為鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤[12-13]。因此，神經(jīng)垂體后葉T1WI上的高信號缺失和垂體柄增粗對診斷鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤有重要指導(dǎo)意義?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤早期CT征象是稍高密度、占位效應(yīng)不明顯的不規(guī)則包塊[14]。33%的基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤中可見華勒變性，這一特征性表現(xiàn)可協(xié)助診斷基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤[15]。這些影像學(xué)特征有助顱內(nèi)不同部位生殖細(xì)胞瘤的診斷及鑒別診斷。

常規(guī)MR序列可對顱內(nèi)腫瘤進(jìn)行定性診斷，但不同類型的顱內(nèi)腫瘤影像表現(xiàn)存在一定共性，難以鑒別，近年來有諸多影像學(xué)新技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，為顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診斷提供了更多的支持。DWI結(jié)合表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)已經(jīng)成為近年來顱內(nèi)腫瘤診斷方面的研究的熱點(diǎn)[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)，松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤ADC值高于松果體細(xì)胞瘤的ADC值[18]。但通過ADC值來進(jìn)行鑒別診斷仍有爭議。YAMASAKI等[19]指出，松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤與松果體實(shí)質(zhì)性腫瘤、NGGCTs相比，生殖細(xì)胞瘤的ADC值更低，但是差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。梯度回波T2*加權(quán)成像(GRE-T2*WI)和磁敏感加權(quán)成像(SWI)對微出血灶敏感性高，可以及時發(fā)現(xiàn)異位生殖細(xì)胞瘤內(nèi)微出血。相對于傳統(tǒng)MR序列，GRE-T2*WI、SWI診斷異位生殖細(xì)胞瘤更有優(yōu)勢，有可能成為診斷異位生殖細(xì)胞瘤重要檢查方法[20-21]。近年來臨床上逐漸推廣的正電子發(fā)射型體層攝影術(shù)(PET/CT)，將PET提供的功能代謝圖像和CT提供的解剖圖像有機(jī)結(jié)合起來，為腫瘤的診斷提供了諸多的幫助。11C標(biāo)記蛋氨酸(11C-MET)是目前臨床常用的氨基酸類PET顯像劑，鑒于腫瘤組織攝取11C-MET明顯高于正常腦組織，在常規(guī)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)占位性病變情況下，11C-MET PET/CT目前已被應(yīng)用于診斷基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤并協(xié)助定位活檢位置[22]。SUDO等[23]報(bào)道了1例基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤，該病例在CT、MRI影像上未見明顯包塊，僅顯示基底節(jié)區(qū)腦萎縮，經(jīng)MET PET/CT檢查后得以診斷并精準(zhǔn)定位和行病變活檢。但是，炎癥和腦血管疾病中也能觀察到MET攝取，結(jié)合CT、MRI等能為臨床提供更準(zhǔn)確判斷依據(jù)[24]。彌散張量成像(DTI)是MRI成像的特殊形式，能有效觀察和追蹤腦白質(zhì)和纖維束病變。據(jù)報(bào)道，基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤引起華勒變性致使錐體束損害，DTI有助于觀察腫瘤侵犯的白質(zhì)纖維束，對基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤的診斷和預(yù)后判斷具有潛在意義[25]。

3 手術(shù)活檢

病理活檢是診斷生殖細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。鑒于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤與NGGCTs在治療和預(yù)后方面存在較大的差異，有必要加強(qiáng)病理活檢在診斷中的應(yīng)用[26]。目前臨床活檢術(shù)類型有開顱手術(shù)、立體定向活檢技術(shù)和內(nèi)鏡活檢取樣等幾種方式。

3.1 開顱手術(shù)活檢

開顱手術(shù)活檢是早期診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的重要方法。由于生殖細(xì)胞瘤通常發(fā)生在松果體區(qū)和鞍區(qū)等大腦中線深部區(qū)域，該部位解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，行手術(shù)活檢困難較大，術(shù)后傷殘率接近10%[27]。因此，現(xiàn)階段開顱手術(shù)活檢的臨床實(shí)施率較低，已不作為常規(guī)輔助診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的方法。

3.2 立體定向穿刺活檢

立體定向穿刺活檢技術(shù)是目前診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的常用方法?，F(xiàn)有的技術(shù)可以將精確度提高至1 mm的范圍內(nèi)，活檢陽性率大大提高，但其增加了腫瘤播散轉(zhuǎn)移的可能性[28]。另外活檢取點(diǎn)區(qū)域常受限于腫瘤所在解剖位置，并且腫瘤多伴囊腫或鈣化，增加了選取最佳靶點(diǎn)的難度。有研究指出，采用立體定向穿刺活檢技術(shù)獲得的生殖細(xì)胞瘤組織樣本體積較小，所取樣本可能存在抽樣誤差而導(dǎo)致誤診概率增加[29-30]。

3.3 神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)活檢

采用神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)可以對腫瘤進(jìn)行觀察、多處取材活檢，待病理結(jié)果完成后可采取合適的治療方案[31]。但由于松果體區(qū)腫瘤具有異質(zhì)性，選取的樣本往往不能準(zhǔn)確反映腫瘤的惡性程度。研究結(jié)果顯示經(jīng)內(nèi)鏡行松果體區(qū)腫瘤活檢術(shù)的診斷陽性率約85%[26,32-33]。此外，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤易阻塞腦脊液循環(huán)通路，常合并非交通性腦積水。因此采用神經(jīng)內(nèi)鏡切除腫瘤明確病理診斷的同時，還可治療腦積水，是診斷和治療顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤重要方法[28]。

4 腫瘤標(biāo)志物

目前顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物有下列幾類：甲胎蛋白(AFP)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、胎盤堿性磷酸酶(PLAP)以及Ⅲ型酪氨酸激酶受體(c-Kit)等[34]。通常單純生殖細(xì)胞瘤的血清及腦脊液中AFP、HCG水平正常，但混有合體滋養(yǎng)細(xì)胞的生殖細(xì)胞瘤可以檢測到HCG升高[35-36]。前期研究發(fā)現(xiàn)，生殖細(xì)胞瘤病人血清中PLAP升高，但仍有較多顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤病人血清PLAP水平處于正常范圍內(nèi)[37]。

c-Kit與血小板衍生生長因子受體亞族密切相關(guān)[38]。c-Kit與其配體結(jié)合后使酪氨酸殘基磷酸化，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)正常人體細(xì)胞的生長，同時在腫瘤的增殖、分化及凋亡等方面具有重要意義。KAMAKURA等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，c-kit特異性表達(dá)于生殖細(xì)胞瘤和含生殖細(xì)胞腫瘤的細(xì)胞膜上。MIYANOHARA等[40]研究發(fā)現(xiàn)，c-Kit在單純生殖細(xì)胞瘤中高度表達(dá)，而混有合體滋養(yǎng)細(xì)胞的生殖細(xì)胞瘤不表達(dá)c-Kit。NAKAMURA等[41]的免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，松果體區(qū)和鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤c-Kit染色反應(yīng)呈強(qiáng)陽性而相同部位的NGGCTs均為陰性。該研究提示c-Kit高度表達(dá)于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤，且與位置無關(guān)。免疫組化c-Kit陽性可作為診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的參考依據(jù)。c-Kit除了與細(xì)胞膜結(jié)合的形式外，還有一種可溶性受體形式,即s-Kit。s-Kit在顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤病人的腦脊液中明顯升高。MIYANOHARA等[40]的研究結(jié)果顯示，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤病人的腦脊液中s-kit水平高于NGGCTs，側(cè)面說明c-Kit的表達(dá)與生殖細(xì)胞瘤成分有關(guān)。因此可以推斷，檢測腦脊液中s-kit含量在診斷及鑒別診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤方面具有重要臨床參考價值。

5 治療性診斷

因顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤位置解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，低齡病兒外科手術(shù)耐受性差，目前已有研究采用治療性診斷的方法診斷該腫瘤[42-43]。生殖細(xì)胞瘤對放療高度敏感，小劑量照射后腫瘤即可縮小50%以上甚至消失?，F(xiàn)臨床已證實(shí)，可以利用各腫瘤之間對放療敏感性的差異采用診斷性放療的方法來診斷生殖細(xì)胞瘤[44]。AIDA等[45]提出采用20 Gy作為放射診斷總劑量，并使用至今。CT掃描也具有治療性診斷作用。據(jù)報(bào)道，1例生殖細(xì)胞瘤病人接受3次CT掃描后行MRI檢查發(fā)現(xiàn)病變較前縮小，在這過程中病人未接受任何抗腫瘤治療，說明是CT掃描時產(chǎn)生的約3 Gy的照射量使腫瘤縮小[46]。

6 總結(jié)

綜上所述，雖然目前診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的方法較多，而及時、準(zhǔn)確的診斷對顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤病人來說至關(guān)重要。簡單、無創(chuàng)的影像學(xué)檢查是一種低成本、高效率的診斷方法。隨著影像學(xué)的快速發(fā)展，將會不斷有新的影像技術(shù)應(yīng)用于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的診斷。