托吡酯與卡馬西平治療腦梗死后繼發(fā)癲癇效果評估

黃飛龍，李日輝（湛江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 524008）

腦梗死又稱缺血性卒中，是因高血壓、糖尿病、吸煙、飲食不當(dāng)、過度精神壓力或抑郁等引起動脈粥樣硬化，導(dǎo)致局部腦缺血壞死而出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損疾病。該病在老年群體中較為常見，預(yù)后較差且容易發(fā)生癲癇等并發(fā)癥。國內(nèi)文獻(xiàn)報道顯示［1］，國內(nèi)腦梗死導(dǎo)致的癲癇發(fā)病率為2.70%～8.00%，不少腦梗死病人的首發(fā)癥狀就是癲癇，隨著老年人腦梗死發(fā)病率的增加，腦梗死后繼發(fā)癲癇的發(fā)病率也在逐年上升。腦梗死后繼發(fā)癲癇會進(jìn)一步損傷患者的神經(jīng)功能，降低其認(rèn)知能力，影響日常生活，因此需對患者進(jìn)行及時有效的治療，以恢復(fù)其神經(jīng)功能和認(rèn)知能力，改善生活質(zhì)量［2］。臨床一般采用藥物治療癲癇，卡馬西平是傳統(tǒng)抗癲癇藥，托吡酯是新型抗癲癇藥物，兩者在治療癲癇部分性發(fā)作、部分繼全身性發(fā)作、全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、陣攣性發(fā)作的效果顯著，因此將卡馬西平和托吡酯用于治療腦梗死后繼發(fā)癲癇。早期治療十分關(guān)鍵，為更好地給患者選擇更有效的藥物，本研究選取2020 年6 月至2021 年6 月本院神經(jīng)內(nèi)科診治的66 例腦梗死后繼發(fā)癲癇患者為研究對象，旨在探討卡馬西平和托吡酯對腦梗死后繼發(fā)癲癇的臨床療效、神經(jīng)功能損傷及認(rèn)知功能的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月至2021 年6 月本院神經(jīng)內(nèi)科診治的66 例腦梗死后繼發(fā)癲癇患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為卡馬西平組和托吡酯組各33 例?？R西平組中男19 例、女14 例；年齡56～75（63.56±6.40）歲；腦梗死后早發(fā)性癲癇（腦梗死后2 周內(nèi)發(fā)作）21 例，腦梗死后遲發(fā)性癲癇（腦梗死后2 周后發(fā)作）12 例；單純部分性發(fā)作16 例、復(fù)雜部分性發(fā)作8 例、部分繼全身性發(fā)作6 例、其他類型3 例。托吡酯組中男20 例、女13 例；年齡55～76（64.38±6.25）歲；其中腦梗死后早發(fā)性癲癇（腦梗死后2 周內(nèi)發(fā)作）19 例、腦梗死后遲發(fā)性癲癇（腦梗死后2 周后發(fā)作）14 例；單純部分性發(fā)作17 例、復(fù)雜部分性發(fā)作7 例、部分繼全身性發(fā)作7 例、其他類型2 例。兩組性別、年齡、發(fā)作時間和類型等比較，無明顯差異（P>0.05），有可比性，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血腦卒中診治指南2018》［3］中關(guān)于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合《神經(jīng)病學(xué)第三版》［4］中關(guān)于癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）此前未接受過癲癇相關(guān)藥物治療；（4）腦梗死前無癲癇史，家族無癲癇史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肝、腎等重要器官障礙；（2）妊娠期；（3）依從性差或伴其他精神類疾?。唬?）伴惡性腫瘤；（5）治療期間死亡。

1.2 方法 所有患者均行腦梗死常規(guī)治療，包括且不限于控制血糖、血壓和血脂水平治療，溶栓治療，抗血小板聚集及抗凝治療，神經(jīng)保護(hù)治療?？R西平組予以卡馬西平片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H42022117）治療，初始劑量為0.1g/次，2～3次/日，此后每日增加0.1 g 至療效出現(xiàn)，最高不超過2 g/d，維持量為最低有效量，根據(jù)患者具體情況調(diào)整。托吡酯組予以托吡酯片（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020557）治療，初始劑量為50 mg/d，夜間口服，第2 周增加50 mg，早晨口服，第3 周增加50 mg至夜間劑量，第4 周增加50 mg 至早晨劑量，以此類推，直至日劑量為400 mg/d，一般400 mg/d 即可有效，個別患者可根據(jù)實(shí)際情況在醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)整劑量至1 600 mg/d。兩組均持續(xù)治療6 個月。

1.3 臨床觀察指標(biāo)（1）對比兩組治療前、治療6 個月后神經(jīng)功能缺損情況和認(rèn)知功能。神經(jīng)功能缺損情況根據(jù)美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）評定［5］，包括意識水平、凝視、視野、面癱、感覺、語言、四肢運(yùn)動、肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙及忽視癥，各項(xiàng)評分有0～2 分、0～3 分或0～4 分，各項(xiàng)得分相加即為總分，總分為42 分，0 分為正常，得分越高，神經(jīng)功能缺損情況越嚴(yán)重。認(rèn)知功能采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評定［6］，包括語言、記憶、執(zhí)行功能、抽象思維、注意與集中、視結(jié)構(gòu)技能計(jì)算和定向力等8 個認(rèn)知領(lǐng)域的11 個檢查項(xiàng)目，各項(xiàng)得分相加即為總分，總分30 分，如測試者受教育年限≤12 年，則總分加1 分，總分≥26 分表明測試者認(rèn)知功能正常。（2）對比兩組治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。治療6 個月后，評價治療效果，療效評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效，癲癇不發(fā)作或發(fā)作頻率降低75%以上。有效，癲癇發(fā)作頻率降低50%～74%。無效，癲癇發(fā)作頻率降低低于50%或發(fā)作頻率增加。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。隨訪6 個月，記錄患者治療期間頭暈頭疼，惡心嘔吐，肝、腎功能受損，腸胃道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，行t 檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS、MoCA 評分比較 治療后，托吡酯組NIHSS 評分低于卡馬西平組（P<0.05），MoCA 評分高于卡馬西平組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS、MoCA 評分比較（，分）

表1 兩組治療前后NIHSS、MoCA 評分比較（，分）

2.2 兩組療效比較 托吡酯組治療總有效率高于卡馬西平組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組療效比較［n（%）］

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 托吡酯組與卡馬西平組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P>0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示［7］，癲癇在我國所有人群中的發(fā)病率為0.7%，腦梗死后繼發(fā)癲癇是腦梗死常見的并發(fā)癥之一，主要發(fā)生在老年群體，其可在腦梗死后的任意時期發(fā)生。臨床認(rèn)為［8］，腦梗死后繼發(fā)癲癇的發(fā)病與腦梗死的病理改變有關(guān)，腦梗死發(fā)作后，腦組織細(xì)胞發(fā)生缺氧、缺血，正常的神經(jīng)細(xì)胞逐漸變性，大量鈉離子內(nèi)流，破壞神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致神經(jīng)元除極化過度，腦部神經(jīng)細(xì)胞“異常放電”，從而誘發(fā)癲癇；其次，周圍神經(jīng)元與局部缺血處的神經(jīng)元功能紊亂也可導(dǎo)致癲癇病灶出現(xiàn)。一般認(rèn)為，發(fā)生于腦梗死急性期（腦梗死2 周內(nèi)）的癲癇為早發(fā)型癲癇，研究指出［9］，早發(fā)型癲癇占所有腦梗死后繼發(fā)癲癇的60%以上，其發(fā)生與腦梗死灶組織的壞死、水腫有關(guān)，梗死灶缺氧導(dǎo)致腦神經(jīng)元“異常放電”，形成癲癇灶；發(fā)生于腦梗死恢復(fù)期（腦梗死2 周后）的癲癇為遲發(fā)型癲癇，腦梗死恢復(fù)期傷口感染、電解質(zhì)紊亂及梗死灶周圍膠質(zhì)細(xì)胞增生都可誘發(fā)遲發(fā)型癲癇。腦梗死后繼發(fā)癲癇的治療中，腦梗死與繼發(fā)癲癇的治療同樣重要，因癲癇具有反復(fù)發(fā)作的特征，因此在癲癇的治療中以減少或消除癲癇癥狀為目標(biāo)。準(zhǔn)確的藥物治療對患者的康復(fù)有著重要意義。腦梗死后繼發(fā)癲癇多采用抗癲癇類藥物進(jìn)行治療。卡馬西平屬于抗癲癇藥和抗驚厥藥，具有抗癲癇、抗驚厥、抗神經(jīng)性疼痛等多種作用，被列為一線傳統(tǒng)抗癲癇藥物，價格低廉，安全性保障?？R西平抗驚厥和抗癲癇的作用機(jī)制相似，藥物中的藥效分子進(jìn)入體內(nèi)后，依賴性地封閉多種可興奮細(xì)胞膜的Na+通道，提高神經(jīng)元突觸細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，抑制細(xì)胞電位異常高頻放電，增強(qiáng)GABA 突觸的傳導(dǎo)功能能，抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，從而降低癲癇的發(fā)作。研究顯示［10］，卡馬西平治療繼發(fā)癲癇的有效率在60%～85%之間，有部分患者的療效不佳，容易使患者產(chǎn)生頭暈頭疼，惡心嘔吐，肝、腎功能受損，腸胃道反應(yīng)等不良反應(yīng)，影響患者血液生化指標(biāo)。

托吡酯是一種由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，可增強(qiáng)γ-氨基丁酸的神經(jīng)抑制作用和谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮性的抑制作用，保護(hù)神經(jīng)元，改善腦血管循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，托吡酯組治療總有效率高于卡馬西平組（P<0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P>0.05），與鐘川等［11］的研究結(jié)果一致，其采用托吡酯片治療腦梗死后繼發(fā)癲癇的治療總有效率為94.20%，高于采用卡馬西平片治療的73.91%（P<0.05），其兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.34%、8.70%（P>0.05），說明托吡酯用于治療腦梗死后繼發(fā)癲癇療效顯著，且藥物安全性良好。分析其原因，托吡酯進(jìn)入人體后，藥效分子在體內(nèi)選擇性發(fā)揮作用，通過增強(qiáng)GBHB 活性，阻滯腦梗死后繼發(fā)癲癇患者腦部細(xì)胞膜鈉離子通道，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，進(jìn)而阻斷因腦部神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)放電行為，降低電壓對腦部神經(jīng)元的刺激；通過降低谷氨酸AMPA 受體活性，控制由谷氨酸引起的神經(jīng)活動，降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)作用；通過增加Y-氨基丁酸（GABA）激活GABA 受體，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流，增強(qiáng)抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用，進(jìn)而發(fā)揮抗癲癇效果，此外，托吡酯還可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用發(fā)揮抗癲癇效果。托吡酯在臨床應(yīng)用中對其他藥物作用無明顯影響，能被人體完全、迅速吸收，并且機(jī)體不易產(chǎn)生耐受性，對患者機(jī)體影響較小。本研究結(jié)果顯示，托吡酯組治療后NIHSS 評分低于卡馬西平組（P<0.05），MoCA 評分高于卡馬西平組（P<0.05），與陳曉陽［12］的研究結(jié)果一致，其治療腦梗死后繼發(fā)癲癇采用托吡酯片的NIHSS 評分為（9.08±0.71）分，低于采用卡馬西平片治療的（12.19±0.83）分（P<0.05）；采用托吡酯片治療的MoCA 評分為（28.36±1.47）分，高于采用卡馬西平片治療的（25.17±1.34）分（P<0.05），說明托吡酯能降低腦梗死后繼發(fā)癲癇患者的神經(jīng)功能缺損，改善認(rèn)知功能的效果優(yōu)于卡馬西平。分析其原因，托吡酯通過發(fā)揮獨(dú)特的藥理作用，抑制神經(jīng)興奮性，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)及功能的改善，能有效保護(hù)神經(jīng)元，以此減少患者的神經(jīng)缺損情況［12］。同時，對神經(jīng)功能的保護(hù)可降低癲癇病灶對患者視覺與執(zhí)行功能、語言、抽象、命名、注意力、定向及延遲回憶等認(rèn)知功能的影響，因此能提升患者的認(rèn)知功能。神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知功能的改善，有利于減少癲癇的臨床發(fā)作頻率，進(jìn)而提高患者的治療有效率。

綜上所述，予以腦梗后繼發(fā)癲癇患者托吡酯治療，可有效減少神經(jīng)功能缺損，改善認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)較少，藥物安全性有保障，可在臨床推廣使用。