溶栓治療急性腦梗死的研究進(jìn)展

張延廣（天津市靜海區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 301600）

急性腦梗死（ACI）的形成，與腦部供血?jiǎng)用}粥樣硬化或血栓所致管腔狹窄、異物涌入血液循環(huán)導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞等病理性變化有關(guān)，以上腦部缺血缺氧性改變會(huì)影響腦部組織新陳代謝活動(dòng)的進(jìn)行，降低腦部或頸部動(dòng)脈血流灌注驟降，最終致使組織細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)成分缺失進(jìn)而發(fā)生壞死［1］。ACI 患者以上各項(xiàng)腦部病理性變化的進(jìn)展速度較快，若未及時(shí)予以有效的治療則可能擴(kuò)大患者動(dòng)脈管腔閉塞范圍，誘發(fā)不可逆的腦組織細(xì)胞壞死。溶栓屬于目前臨床較常用的ACI治療方法，此療法可快速解除腦血管閉塞狀態(tài)，恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)域血供，促進(jìn)腦部血流灌注得以重建［2］。本文主要針對(duì)溶栓在ACI 治療中發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述，以供臨床總結(jié)經(jīng)驗(yàn)作為治療參考，具體內(nèi)容如下所述。

1 溶栓基本概念及適用情況

溶栓治療可分為動(dòng)脈及靜脈溶栓2 個(gè)大類。靜脈溶栓治療操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷性較低，主要通過(guò)靜脈滴注或推注的方式將溶栓藥物注入病灶溶解血栓，促進(jìn)狹窄或閉塞血管再通，恢復(fù)缺血半暗帶腦組織血流灌注，起到阻止或減輕腦部神經(jīng)元細(xì)胞損傷的效果。動(dòng)脈溶栓藥物的作用路徑與靜脈溶栓有所不同且具備較強(qiáng)的創(chuàng)傷性，動(dòng)脈溶栓主要經(jīng)股動(dòng)脈將導(dǎo)管置于責(zé)任血管中，配合動(dòng)脈支架血管成形術(shù)等直接疏通狹窄、閉塞血管［3］?？紤]到動(dòng)脈溶栓有創(chuàng)性特征，有學(xué)者分析ACI 患者動(dòng)脈溶栓治療后死亡的危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)［4］，年齡、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS 評(píng)分）、血液流動(dòng)性均為患者死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而聯(lián)合靜脈溶栓、聯(lián)用抗凝藥物等均為保護(hù)因素?？梢?jiàn)靜脈溶栓在適用情況、安全性上與動(dòng)脈溶栓相比較具優(yōu)勢(shì)，這或是靜脈溶栓在臨床應(yīng)用范圍較廣的一項(xiàng)重要原因。靜脈溶栓雖在一定程度上控制了溶栓治療安全性，但相關(guān)指南仍指明應(yīng)對(duì)以下ACI 患者靜脈溶栓療效予以高度關(guān)注：年齡＞75 歲，血小板計(jì)數(shù)過(guò)低、抗血小板制劑使用史、合并腦水腫或高血糖者［5］。隨著相關(guān)研究的深入，日后勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)更多配伍溶栓的ACI 治療方案。

2 溶栓治療時(shí)間窗

ACI 一旦形成，病灶中心區(qū)域與周圍正常組織血供差異會(huì)逐漸增大，中心缺血半暗帶區(qū)域內(nèi)細(xì)胞正處于受損可逆期，需在此類細(xì)胞發(fā)生不可逆性壞死前及時(shí)恢復(fù)血流灌注，這決定了溶栓治療具有嚴(yán)格的時(shí)間窗。有學(xué)者就ACI 患者發(fā)病后不同時(shí)間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療的效果進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)［6］，與發(fā)病后3～4.5 h 內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療的ACI 患者相比，于發(fā)病后3 h 內(nèi)接受治療的ACI 患者NIHSS 評(píng)分、顱內(nèi)出血發(fā)生率較低；兩組治療總有效率依次為82.80%、93.30%，于發(fā)病后3h 內(nèi)接受治療的ACI 患者療效較顯著。另有學(xué)者對(duì)傳統(tǒng)急救與急救+動(dòng)脈溶栓治療ACI 的效果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)［7］，超早期采取尿激酶動(dòng)脈溶栓治療，可提高溶栓再通率，降低患者死亡率。ACI 缺血半暗帶腦組織對(duì)缺血性病變的耐受能力隨著腦部血流灌注的降低而減弱，在時(shí)間窗內(nèi)開(kāi)展溶栓治療可保證該區(qū)域神經(jīng)元細(xì)胞獲得充足的血液供給，進(jìn)而重建側(cè)支循環(huán)，減輕ACI 癥狀。目前臨床多采取磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像、缺血程度監(jiān)測(cè)結(jié)果等明確腦部缺血半暗帶細(xì)胞壞死傾向，綜合以上數(shù)據(jù)決定溶栓治療時(shí)間窗較能夠順應(yīng)患者個(gè)體化差異。

3 溶栓治療常用手段

ACI 患者溶栓治療具有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，在理想的時(shí)間窗內(nèi)實(shí)施血管再通治療是盡早改善血流灌注、降低細(xì)胞不可逆性壞死可能性的必要措施。尿激酶、阿替普酶等藥物常被作為溶栓治療藥物投入臨床ACI 治療中，多位學(xué)者對(duì)以上藥物的效果作了深入研究。

3.1 尿激酶靜脈溶栓 尿激酶屬于第一代溶栓藥物，主要通過(guò)激活內(nèi)源性纖維蛋白酶原來(lái)恢復(fù)缺血半暗帶血供，阻止腦神經(jīng)損傷的形成。有學(xué)者對(duì)尿激酶超早期靜脈溶栓治療ACI 的效果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)［8］，與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比，尿激酶溶栓較能夠減輕ACI 患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、下調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎性因子表達(dá)，分析原因與尿激酶溶栓治療減少氧自由基生成、控制神經(jīng)元缺血性缺氧性損傷發(fā)展有關(guān)。ACI 中心病變區(qū)域的神經(jīng)功能損傷伴隨著多種內(nèi)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)的異常波動(dòng)，神經(jīng)元細(xì)胞喪失血氧供應(yīng)會(huì)導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞無(wú)法發(fā)揮促細(xì)胞再生的作用，從而加快細(xì)胞凋亡速度，增加患者繼發(fā)不可逆壞死的可能性。尿激酶對(duì)血液循環(huán)中纖維蛋白酶原進(jìn)行激活，能夠促使以上酶原深入血栓病灶，進(jìn)而激活血栓纖維蛋白原，實(shí)現(xiàn)溶栓效果。

3.2 重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓 重組組織型纖溶酶原激活劑屬于第二代溶栓治療藥物，臨床主要利用此類藥劑與血漿中纖維蛋白原的高親和力來(lái)發(fā)揮抗血栓作用，使其同血栓表面纖維蛋白原結(jié)合后形成特異性纖維蛋白復(fù)合物，促使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為溶酶，進(jìn)而逐層降解血栓凝塊中纖維蛋白。與常規(guī)溶栓治療藥物相比，重組組織型纖溶酶原激活劑的針對(duì)性較強(qiáng)，僅與纖維蛋白形成特異性結(jié)合，作用區(qū)域局限于血栓形成部位，未影響其他正常區(qū)域纖溶酶原運(yùn)作；該藥雖能夠特異性結(jié)合血栓纖維蛋白，但有學(xué)者關(guān)注到了該藥在ACI治療中易誘發(fā)腦出血這一特點(diǎn)，指出低劑量重組組織型纖溶酶原激活劑（0.6 mg/kg，15%靜脈推注，其余1 h 內(nèi)靜滴）與常規(guī)劑量（0.9 mg/kg，10%靜脈推注，其余1 h 內(nèi)靜滴）兩種療法在改善ACI 患者神經(jīng)功能方面存在一定差異，小劑量組溶栓治療后的NIHSS 評(píng)分略高于常規(guī)劑量組，或與小劑量藥物作用較局限有關(guān)；小劑量控制不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)上的作用與常規(guī)劑量治療相比較顯著［9］。綜合以上分析可見(jiàn)，重組組織型纖溶酶原激活劑的藥效與用藥劑量存在一定關(guān)聯(lián)，而重組組織型纖溶酶原特異性結(jié)合纖維蛋白的功能奠定了其在ACI 溶栓治療中的關(guān)鍵地位。阿替普酶是屬于一種代表性重組組織型纖溶酶原激活劑，與常規(guī)尿激酶相比，阿替普酶選擇性血栓溶解作用較強(qiáng)，后者觸發(fā)全身性纖溶亢進(jìn)的可能性較??；有學(xué)者對(duì)比以上兩種靜脈溶栓藥物治療ACI 的效果后發(fā)現(xiàn)［10］，兩種藥物均能夠及時(shí)重建血流灌注機(jī)制，阻止血管狹窄及閉塞所致腦神經(jīng)損傷的發(fā)生，而阿替普酶在保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞線粒體方面的能力使其在神經(jīng)功能修復(fù)方面凸顯優(yōu)勢(shì)。在阿替普酶選擇性抑制血栓形成后，參與神經(jīng)損傷的多類炎癥因子活性受到抑制，不易形成血管內(nèi)皮性損傷，強(qiáng)化了藥物對(duì)腦神經(jīng)血管的保護(hù)作用，療效自然得以提升。

4 ACI 患者溶栓治療常見(jiàn)并發(fā)癥

ACI 患者接受溶栓治療雖能夠取得可觀的腦缺血缺氧性損傷控制效果，但同時(shí)還需關(guān)注到溶栓治療過(guò)程中對(duì)患者機(jī)體血流灌注機(jī)制的影響，以及溶栓治療對(duì)阻塞血管進(jìn)行疏通過(guò)程中誘發(fā)的病理性變化，全面考慮到患者各項(xiàng)預(yù)后影響因素，有效減少ACI溶栓治療不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.1 腦出血 腦出血屬于ACI 患者溶栓治療常見(jiàn)并發(fā)癥，溶栓治療可在短時(shí)間內(nèi)解除局部血流灌注中止?fàn)顟B(tài)，促進(jìn)血管再通，同時(shí)也增加了機(jī)體血流灌注壓在短時(shí)間內(nèi)急速上升的可能性，若溶栓治療力度控制不當(dāng)很可能導(dǎo)致血液滲入血管外，形成腦出血。有研究指出［11］，若患者入院后NIHSS 評(píng)分已高于15 分，則其開(kāi)展溶栓治療的效果基本上不會(huì)再與分?jǐn)?shù)形成正相關(guān)關(guān)系，且部分合并高血糖的ACI 患者在接受溶栓治療時(shí)可能會(huì)受到高血糖影響而增加機(jī)體血運(yùn)穩(wěn)定性控制難度，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞異常收縮，同時(shí)加劇梗死病灶組織無(wú)氧糖酵解，損害毛細(xì)血管基底膜完整性，導(dǎo)致血管壁破裂，形成腦出血。NIHSS 評(píng)分高于15 分，說(shuō)明此時(shí)患者神經(jīng)功能缺損情況較嚴(yán)重，而此類神經(jīng)損傷的主要誘發(fā)因素是腦部組織缺血缺氧性變化，間接說(shuō)明此類患者腦組織缺血情況較嚴(yán)重，血管壁通透性較強(qiáng)，血液循環(huán)穩(wěn)定性較弱；此時(shí)予以溶栓治療或?qū)ρ鼙谑┘舆^(guò)大壓力，加上缺血性病變對(duì)血管壁造成的影響，患者經(jīng)溶栓治療后很可能因血管壁破裂而形成腦出血。

4.2 再灌注損傷 再灌注損傷包括神經(jīng)血管受損、神經(jīng)元細(xì)胞不可逆性壞死、腦水腫等，若ACI 繼發(fā)此類損傷則說(shuō)明其局部器官功能結(jié)構(gòu)已出現(xiàn)明顯損傷，被認(rèn)為與溶栓治療后血液再灌注期間細(xì)胞損傷有關(guān)；有學(xué)者指出此過(guò)程中有大量炎癥因子參與，并與機(jī)體血糖水平關(guān)聯(lián)密切［12］。高血糖狀態(tài)所引發(fā)的無(wú)氧酵解活動(dòng)會(huì)生成大量乳酸，進(jìn)而改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)，再加上ACI 患者不同程度氧自由基、活性氧作用下形成的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)會(huì)受到溶栓治療影響而加重，以上均是ACI 溶栓治療后繼發(fā)再灌注損傷的重要因素。

5 ACI 患者溶栓治療預(yù)后影響因素

由上文可見(jiàn)，ACI 患者接受溶栓治療可能會(huì)出現(xiàn)腦出血、再灌注損傷等一系列并發(fā)癥，而明確以上并發(fā)癥出現(xiàn)的因素及對(duì)患者預(yù)后的影響，有利于臨床在采取溶栓治療時(shí)有針對(duì)性地防控不良事件的產(chǎn)生，改善ACI 患者溶栓治療預(yù)后質(zhì)量。據(jù)學(xué)者對(duì)178例ACI 靜脈溶栓治療患者的預(yù)后情況進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)［13］，合并高血壓、高血糖者，溶栓后繼發(fā)腦出血，發(fā)病后6 h 內(nèi)進(jìn)行溶栓治療者，溶栓前NIHSS 評(píng)分＞8 分者預(yù)后質(zhì)量較差；高血壓、高血糖患者血壓穩(wěn)定性較差、溶栓期間難以維持合理灌注壓，溶栓后繼發(fā)腦出血或超過(guò)最佳溶栓治療時(shí)間窗者的神經(jīng)功能恢復(fù)難度較大、治療后繼發(fā)血流灌注性損傷的可能性較大，而溶栓前NIHSS 評(píng)分＞8 分者腦部血管動(dòng)脈閉塞面積較大、血管再通率較低。此外，有多位學(xué)者也提到了NIHSS 評(píng)分、血壓及血糖水平對(duì)溶栓治療預(yù)后的影響，并提到合并房顫史會(huì)影響心血管系統(tǒng)穩(wěn)定性［14］。臨床在開(kāi)展溶栓治療前應(yīng)全面考察ACI 患者既往史及血壓、血糖、神經(jīng)功能情況。

6 小結(jié)

綜上所述，溶栓治療對(duì)疏通ACI 患者局部狹窄或閉塞血管、重建血流灌注機(jī)制等均有重要作用，臨床可根據(jù)ACI 患者血栓分布情況、血管閉塞程度靈活選用各類溶栓藥物控制病情。同時(shí)，臨床還需要注意到溶栓治療可能引發(fā)的心腦血管并發(fā)癥，在治療前即對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)功能缺損程度等進(jìn)行全面的考察以降低患者預(yù)后不良的可能性。本文所探討的溶栓治療藥物類型相對(duì)較少，后續(xù)應(yīng)持續(xù)跟進(jìn)溶栓治療研究的深入而加大研究范圍，以期提升臨床ACI 溶栓治療效果。