趙林林，吳乃石（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心血管外科，天津 300052）

1986 年，心肌缺血再灌注損傷（Myocardialischemia reperfusion injury，MIRI）理念被首次提出，其具體內(nèi)容指患者心肌梗死發(fā)生后的臨界時間內(nèi)冠狀動脈血流的再次恢復(fù)，導(dǎo)致再灌注過程中心肌組織發(fā)生損傷，加之患者病情不斷加重，可進一步造成心肌組織壞死等癥狀［1-2］?，F(xiàn)階段，冠心病是臨床高發(fā)的心血管疾病，具有高致殘率、高致死率等特點，已嚴重威脅患者生命安全。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，對于冠心病的治療包括藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入（Percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)治療等，上述治療防范均可有效的重建血運，并恢復(fù)冠狀動脈血流，有助于減輕因心肌缺血導(dǎo)致的心肌損傷，但仍存在部分患者治療效果不佳［3-4］。目前，MIRI 發(fā)病機制暫無明確定義，可能與微循環(huán)障礙、心肌細胞凋亡、氧自由基生成、炎癥反應(yīng)等因素間聯(lián)系密切。

1 促紅細胞生成素（Erythropoietin，EPO）概述

EPO 在臨床應(yīng)用中得到較為廣泛的應(yīng)用，其作為促進細胞生成藥物獲得較好的效果，作為分子量6-7 萬的糖蛋白細胞因子，一般情況下，臨床多將EPO用于人類免疫缺陷病毒（Human immune deficiency virus，HIV）、惡性腫瘤、慢性腎衰竭及術(shù)后等造成的貧血癥狀的治療［5］。EPO 的作用原理在于與紅細胞生成素受體（Erythropoietin receptor，EPOR）相結(jié)合后達到促使紅細胞的分化及凋亡的目的。此外，EPO由多個氨基酸組成，相對分子量較大，為55000 的跨膜蛋白質(zhì)，不僅僅表達于紅細胞膜上，還在其他組織細胞中，如神經(jīng)元、血管平滑肌細胞、星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、心肌細胞表面等存在少量的表達［6-7］。EPO可與EPOR 相互結(jié)合，有助于激活多種細胞因子后發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定細胞超微結(jié)構(gòu)、抗細胞凋亡等作用。在心肌細胞中，EPO 具有較好的保護心肌細胞的作用，可有效減輕MIRI 時產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，并可縮小梗死面積，促進新生血管生成，在臨床應(yīng)用中前景可觀［8-9］。

2 EPO 的作用及保護作用

研究發(fā)現(xiàn)［10-11］，若機體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，心肌細胞發(fā)生死亡的數(shù)量與炎性反應(yīng)、鈣超載、細胞凋亡、氧自由基增多、細胞自噬、鈣超載等因素存在密切聯(lián)系。但EPO 相對于心肌IRI 的研究均圍繞上述過程進行。

2.1 EPO 的抗氧化、抗炎 相關(guān)研究顯示［12-13］，EPO在缺血再灌注心肌中具有較好的抑制炎癥反應(yīng)的作用。該作用原理在于通過對磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 的激活作用而完成上述反應(yīng)，通常表現(xiàn)于心肌的IRI 過程中。另EPO 的預(yù)處理能夠通過與EPOR 相結(jié)合后活化上述通路而完成，利于降低炎性因子的合成及釋放，最終達到保護心肌的作用。此外，EPO 還具有較好的抗凋亡、抗炎、抗氧化等作用，所發(fā)揮的心臟保護作用與EPO 激活磷脂酰肌醇-3等抑制凋亡的信號激酶相關(guān)，可有效減少心肌細胞凋亡，阻止線粒體去極化，確保線粒體的穩(wěn)定，并可抑制氧自由基的生成，減輕細胞膜的氧化損傷，維持細胞膜穩(wěn)定性［14-15］。

2.2 EPO 與促進新生血管形成及微循環(huán)改善 微靜脈、微動脈、組織管道內(nèi)體液循環(huán)、毛細淋巴管等均為微循環(huán)的組成結(jié)構(gòu)，也是機體循環(huán)系統(tǒng)中最為基礎(chǔ)的構(gòu)成［16］。心肌灌注表現(xiàn)為冠狀動脈的微循環(huán)灌注，當發(fā)生心肌灌注障礙時，將引發(fā)心肌缺血及心肌再灌注損傷，對患者生命安全構(gòu)成影響［17］。江海波等［18］研究人員分析視網(wǎng)膜新生血管中EPO 的作用，結(jié)構(gòu)顯示，參與實驗的模型鼠中視網(wǎng)膜組織存在較大面積的無灌注區(qū)域，且視網(wǎng)膜新生血管中存在熒光滲漏的現(xiàn)象，加之模型鼠視網(wǎng)膜中相關(guān)組織蛋白表達與EPO mRNA 處于缺氧狀態(tài)，其水平緩慢上升，并于發(fā)生缺氧后的48 h 內(nèi)達到頂峰后緩慢下降，直至出生后的26 d 時方可降至最初的基線水平。充分說明在氧的誘導(dǎo)下，發(fā)生視網(wǎng)膜病變的模型鼠中受到持續(xù)缺氧的影響，視網(wǎng)膜可通過增加EPO 的表達量以促進視網(wǎng)膜新生血管的生成。

2.3 EPO 與抑制細胞凋亡 心肌細胞損傷的重要表現(xiàn)形式為細胞的凋亡，是基因控制下細胞發(fā)生的有序且自主的死亡。當發(fā)生心肌缺血再灌注損傷時，其機體存在細胞壞死與細胞凋亡兩種細胞死亡形式，而凋亡細胞在發(fā)生心肌再灌注時其水平將不斷升高。張月等［19］研究人員分析EPO 對慢性心力衰竭大鼠的心肌細胞凋亡、心功能及相關(guān)基因表達的影響，結(jié)果顯示，相比于空白組，研究組及對照組心功能各指標水平略差，且研究組大鼠心功能各指標水平優(yōu)于對照組（P＜0.05）；而對照組心肌細胞凋亡指數(shù)、大鼠Fas mRNA 的表達水平均高于研究組及空白組，且研究組大鼠Fas mRNA 的表達水平高于空白組，大鼠PI3K mRNA 的表達水平高于對照組及空白組（P＜0.05），表明EPO 能夠有效改善慢性心力衰竭大鼠的心功能水平，并可有效減少發(fā)生心力衰竭的大鼠心肌細胞凋亡情況，為心肌細胞的再生提供有利的條件，并可促進其心功能的恢復(fù)。沈印等［20］研究人員分析人重組促紅細胞生成素對大鼠創(chuàng)傷性顱腦損傷后神經(jīng)細胞凋亡的影響，結(jié)果顯示，相比于假手術(shù)組，創(chuàng)傷 性顱腦損傷組腦組織神經(jīng)元細胞凋亡率及Bcl-2 的表達水平均明顯升高（P＜0.05）；而與TBI 組相比，人重組促紅細胞生成素（Recombinant human erythropoietin，Rh-EPO）組的Bcl-2 表均呈升高趨勢，神經(jīng)細胞凋亡率越來越低，表明EPO 能夠有效抑制大鼠TBI 后神經(jīng)細胞的凋亡，具有較好的神經(jīng)保護作用，同時還可通過上調(diào)Bcl-2 基因表達后實現(xiàn)。牟嬌等［21］研究人員分析EPO 通過抑制心肌細胞凋亡保護糖尿病心肌病大鼠的心功能，結(jié)果顯示，相比于對照組，糖尿病心肌?。―iabetic cardiomyopathy，DCM）組與DCM+EPO 組患者心功能各指標水平均較低，心肌細胞凋亡指數(shù)明顯增加，Bcl-2 的mRNA及Bax 的mRNA 表達量均下降（P＜0.05）；rh EPO 能夠有效改善DCM+EPO 組患者各心功能指標（P＜0.05）；DCM 組大鼠心肌Caspase-3 的蛋白表達量較高，EPO 能夠有效降低Caspase-3 水平（P＜0.05）；EPO 可升高Bcl-2 的mRNA 表達（P＜0.05），表明EPO 作用可有效通過抑制心肌細胞凋亡后達到保護糖尿病患者心肌功能的目的，同時有助于抑制心肌細胞凋亡，促進心功能的恢復(fù)。

3 討論與展望

冠心病為臨床常見的心臟病的一種，時刻威脅患者生命安全，對該病行積極有效的治療對提高患者生活質(zhì)量等具有重要作用，MIRI 是導(dǎo)致冠心病患者預(yù)后差的重要因素［22］。EPO 在心肌細胞中不僅僅可抗細胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)、抗氧化，還可促進紅細胞再生及新血管的生成，于MIRI 中具有重要作用［23-24］。另EPO 還可有效保護心血管功能，為臨床防治心血管疾病提供新思路。但在研究中發(fā)現(xiàn)，EPO 多在動物實驗中得到驗證，在臨床保護效果中還需進一步探討，以明確EPO 的作用機制。