慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑治療停藥后的臨床特征及轉(zhuǎn)歸分析

金珂熠， 章 瀾， 王圣潔， 陳 丹， 鄭 艷， 朱曉瓊， 黃 健

慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是起源于骨髓多能造血干細(xì)胞的惡性克隆增殖性腫瘤，通過現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治療方案，能夠使超過80%的患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic response,CCyR)，即無費(fèi)城染色體中期分裂象，以及50%的患者能獲得深度分子學(xué)反應(yīng)(deep molecular response,DMR)，即MR4.0{國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)錄本水平[international standardization breakpoint cluster region- Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 fusion gene transcription，BCR-ABL1(IS)]<0.01%}和MR4.5[BCR-ABL1(IS)<0.0032%][1]。這表明TKI極大地改善了CML慢性期(CML-CP)患者的生存預(yù)后，但是長(zhǎng)時(shí)間使用TKI可引起血液學(xué)不良反應(yīng)、心血管毒性反應(yīng)[2]，影響CML患者的生存質(zhì)量。巨大的經(jīng)濟(jì)壓力、妊娠等其他非藥用原因也使不少患者迫切希望嘗試停藥，從而獲得無治療緩解(treatment-free remission，TFR)[3]。有2項(xiàng)國(guó)外研究報(bào)道，使用一代TKI伊馬替尼治療停藥后的長(zhǎng)期結(jié)局里，TFR率分別為44.5%[4]、37.0%[5]。另外一項(xiàng)研究顯示，患者停藥后6個(gè)月的TFR率為61%，24個(gè)月的TFR率為50%[6]。而對(duì)于使用二代TKI尼洛替尼的患者，有2項(xiàng)研究的初次停藥后的TFR率分別為44.2%[7]、46.0%[8]。DMR是臨床上重要的治療終點(diǎn)，為了能夠成功停藥，應(yīng)盡快獲得CCyR以及DMR[9]，即維持主要分子學(xué)反應(yīng)(major molecular response，MMR)或DMR狀態(tài)。不少臨床研究已經(jīng)證實(shí)，維持DMR的CML患者TKI長(zhǎng)期停藥的成功率≥50%[10]。本文總結(jié)我院8例獲得MR4.0及以上，符合停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥的CML-CP患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，以期能為CML患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2015年3月至2021年8月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院血液內(nèi)科治療的8例CML-CP患者的臨床資料，均達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥并規(guī)律隨訪。男性4例，女性4例；年齡31～69歲，中位年齡49歲。接受一線一代TKI(原研藥)治療3例，一線一代TKI(仿制藥)治療4例，一線二代TKI(尼洛替尼)治療1例。具體臨床特征見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K2022010)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CML-CP患者，無加速急變病史，診斷分期均符合《慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南(2020年版)》[9]；(2)TKI規(guī)范治療>3年；(3)按時(shí)完成治療反應(yīng)檢測(cè)，符合停藥標(biāo)準(zhǔn)；(4)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有疾病進(jìn)展病史；(2)因出現(xiàn)不良反應(yīng)自行停藥者。

1.3預(yù)后評(píng)分 初診時(shí)預(yù)后評(píng)分采用Sokal評(píng)分[11]、Hasford評(píng)分[12]、EUTOS評(píng)分[13]及ELTS評(píng)分[14]。

1.4TKI治療反應(yīng)的檢測(cè)及評(píng)估指標(biāo) 參考《中國(guó)慢性髓性白血病診療監(jiān)測(cè)規(guī)范(2014年版)》[15]，觀察CML患者治療中的臨床表現(xiàn)，查看其血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果。參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[16]中關(guān)于TKI治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，包括早期分子學(xué)反應(yīng)(early molecular response，EMR)、CCyR、MMR和MR4.0及MR4.5；并將TKI早期治療反應(yīng)評(píng)估為最佳、警告和失敗三種情況，其中評(píng)估為治療失敗的患者實(shí)現(xiàn)停藥的可能性較低。

1.5停藥標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)NCCN指南[16]：(1)年齡≥18歲；(2)患者處于CML-CP，且既往無加速期及急變期病史；(3)正規(guī)TKI治療>3年；(4)具有可進(jìn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化定量的BCR-ABL1(P210)轉(zhuǎn)錄本資料；(5)維持穩(wěn)定的分子反應(yīng)，即MR4.0，BCR-ABL1(IS)≤0.01%時(shí)間≥2年，其中需進(jìn)行4次檢測(cè)，每2次間隔3個(gè)月以上；(6)使用定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)進(jìn)行分子學(xué)監(jiān)測(cè)。

1.6復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 分子學(xué)復(fù)發(fā)，通過qPCR測(cè)得BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄體呈陽(yáng)性，且連續(xù)2次評(píng)估之間BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本增加1個(gè)對(duì)數(shù)或MMR喪失[即BCR-ABL1(IS)>0.1%]。根據(jù)NCCN指南[16]：在MMR喪失后4周內(nèi)應(yīng)立即恢復(fù)TKI治療，并每月進(jìn)行分子學(xué)監(jiān)測(cè)。在MMR恢復(fù)以后建議長(zhǎng)期進(jìn)行每3個(gè)月1次的分子學(xué)監(jiān)測(cè)。對(duì)于那些恢復(fù)TKI治療3個(gè)月后未獲得MMR的患者，應(yīng)進(jìn)行BCR-ABL1激酶結(jié)構(gòu)域突變檢測(cè)，并應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行1次分子學(xué)檢測(cè)。

1.7隨訪 通過查詢病歷或者電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪截至2021年8月。隨訪時(shí)間為71～166個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為115.5個(gè)月。觀察指標(biāo)主要包括患者服用TKI至達(dá)到及維持MR4.0以上的持續(xù)時(shí)間、TFR情況、治療情況及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.18例患者的一般臨床特征 8例CML-CP患者EUTOS評(píng)分均為低危。病例1、4、8的Sokal評(píng)分及Hasford評(píng)分為中危，其余均為低危。僅病例8的ELTS評(píng)分為中危，其余均為低危。6例患者(病例1、2、4、5、6、8)一線治療3個(gè)月內(nèi)達(dá)到EMR，4例患者(病例1、5、6、8)治療6個(gè)月內(nèi)達(dá)到CCyR。6例(病例1、3、5、6、7、8)治療12個(gè)月內(nèi)達(dá)到MMR，其中4例患者(病例1、5、6、8)獲得TKI治療的最佳治療反應(yīng)。8例患者從TKI用藥至達(dá)到MR4.0的時(shí)長(zhǎng)為2～64個(gè)月，中位時(shí)長(zhǎng)為19.5個(gè)月；維持MR4.0及以上的時(shí)長(zhǎng)為24～144個(gè)月，中位時(shí)長(zhǎng)為60個(gè)月；總體TKI治療時(shí)長(zhǎng)為48～146個(gè)月，中位時(shí)長(zhǎng)為95個(gè)月。8例患者均符合NCCN停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥。但根據(jù)EURO-SKI研究[6]，建議臨床上停藥前使用一代TKI治療至少6年，且維持MR4.0及以上至少3年，本研究病例4、病例7未符合該臨床建議。病例4因結(jié)腸癌手術(shù)，停藥時(shí)維持MR4.0及以上時(shí)長(zhǎng)為30個(gè)月，使用伊馬替尼治療時(shí)長(zhǎng)為68個(gè)月，未滿6年，停藥至今3個(gè)月仍未見復(fù)發(fā)。病例7則是因?yàn)槿焉镄枨笸Ｋ帲S持MR4.0及以上時(shí)長(zhǎng)為24個(gè)月，伊馬替尼治療時(shí)長(zhǎng)為48個(gè)月，最終停藥2個(gè)月復(fù)發(fā)。見表1。8例CML-CP患者的隨訪情況見圖1。

圖1 8例CML-CP患者隨訪情況圖

2.28例患者TKI停藥后轉(zhuǎn)歸情況 截至2021年8月，CML-CP患者的停藥時(shí)長(zhǎng)為2～64個(gè)月，中位停藥時(shí)長(zhǎng)為11.5個(gè)月。其中4例患者(病例1～4)未復(fù)發(fā)，總體TFR率為50.00%。其中病例1使用一線二代TKI(尼洛替尼)。使用一線一代TKI(原研藥)患者(病例2、4、7)的TFR率為66.7%。使用一線一代TKI(仿制藥)患者(病例3、5、6、8)的TFR率為25.00%。復(fù)發(fā)病例中，2例(病例7、8)在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，2例(病例5、6)停藥時(shí)長(zhǎng)>6個(gè)月。復(fù)發(fā)后再次服藥，患者均達(dá)到MR4.0，其中3例(病例5、6、8)再服一代TKI(仿制藥)后3個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陰，病例7更換為二代TKI后15個(gè)月轉(zhuǎn)陰。見表1。

表1 8例CML-CP患者臨床特征

續(xù)表1

3 討論

3.1CML是常見的以BCR/ABL融合基因檢測(cè)及染色體核型分析作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]的造血干細(xì)胞疾病。隨著TKI的廣泛應(yīng)用，更多的CML患者獲得穩(wěn)定的DMR[18]。但是長(zhǎng)期使用TKI引起的不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)壓力等原因使得停藥需求變得迫切，故TFR越來越成為CML-CP患者的追求目標(biāo)。TFR定義為CML-CP患者停止TKI治療后仍處于MMR，是一種無需進(jìn)行TKI治療的狀態(tài)[19]。然而，停藥并非一勞永逸，尤其是停用一代TKI的CML-CP患者要面臨分子學(xué)復(fù)發(fā)甚至急變的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，停藥后70%～80%的復(fù)發(fā)情況發(fā)生在停藥后的6個(gè)月內(nèi)，也有部分患者在停藥2年后復(fù)發(fā)[10]。

3.2國(guó)際上公認(rèn)第一次停藥成功的影響因素主要包括TKI治療持續(xù)時(shí)間、DMR持續(xù)時(shí)間及其維持時(shí)長(zhǎng)[10]。本研究8例患者即處于第一次停藥階段。

3.2.1 TKI治療持續(xù)時(shí)間 STIM1研究[5]發(fā)現(xiàn)，TKI治療持續(xù)時(shí)間是TFR的重要影響因素。有研究表明TKI治療時(shí)長(zhǎng)超過4.5年患者的TFR率為50%[3]。本研究總TFR率為50.00%，與之一致。本研究8例CML-CP患者使用TKI的治療時(shí)長(zhǎng)為48～146個(gè)月，中位時(shí)間為95個(gè)月，符合NCCN停藥標(biāo)準(zhǔn)，且高于標(biāo)準(zhǔn)里要求的3年。但病例4、病例7使用一線一代TKI(原研藥)的持續(xù)治療時(shí)間分別為68個(gè)月和48個(gè)月，不足6年，不符合臨床推薦的建議。結(jié)果顯示，病例7在停藥2個(gè)月后復(fù)發(fā)，而病例4至截止時(shí)間已停藥3個(gè)月，仍未復(fù)發(fā)，這也提示延長(zhǎng)TKI治療時(shí)長(zhǎng)利于維持TFR。

3.2.2 MR持續(xù)時(shí)間 本研究8例患者維持MR4.0以上的時(shí)長(zhǎng)為24～144個(gè)月，中位時(shí)長(zhǎng)為60個(gè)月，均符合維持MR4.0及以上2年時(shí)長(zhǎng)的要求。MR深度和持續(xù)時(shí)間是TFR的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子，如果能使患者保持MR4.0及以上，并持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，則有望提高TFR[3]。NCCN指南中也要求MR4.0至少2年，并建議如果使用一代TKI，則必須維持MR4.0及以上至少3年。這提示維持MR4.0及持續(xù)時(shí)長(zhǎng)對(duì)實(shí)現(xiàn)TFR具有重要意義。另外，TKI種類、CML-CP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和EMR都會(huì)影響DMR的獲取。

3.2.3 TKI種類 本研究8例患者中，病例1使用一線二代TKI，實(shí)現(xiàn)TFR；3例患者使用一線一代TKI(原研藥)患者，其中2例實(shí)現(xiàn)TFR；4例患者使用一線一代TKI(仿制藥)患者，僅1例實(shí)現(xiàn)TFR。國(guó)外研究報(bào)道使用二代TKI(尼洛替尼)患者停藥后獲得TFR的成功率為46%。對(duì)于A-STIM研究[4]及近期的STIM1研究[5]，其納入患者使用一代TKI(伊馬替尼)治療停藥后的長(zhǎng)期結(jié)局顯示，TFR率分別為44.5%和37.0%。而EURO-SKI研究中6個(gè)月、24個(gè)月的TFR率分別為61.0%和50.0%[6]。本研究使用一線二代TKI及一線一代TKI(原研藥)治療后停藥的CML-CP患者的TFR率高于國(guó)外報(bào)道，但本研究隨訪時(shí)長(zhǎng)有限，樣本量也較少，其結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究6例患者一線治療3個(gè)月內(nèi)達(dá)到EMR，4例患者治療6個(gè)月內(nèi)達(dá)到CCyR，6例患者治療12個(gè)月內(nèi)達(dá)到MMR，其中4例患者達(dá)到TKI治療的最佳治療反應(yīng)，服用TKI至達(dá)MR4.0的時(shí)長(zhǎng)為2～64個(gè)月，中位時(shí)長(zhǎng)為19.5個(gè)月。提示使用一線二代TKI治療反應(yīng)較佳，最終獲得持續(xù)TFR；而3例使用一線一代TKI(原研藥)患者中，2例在3個(gè)月內(nèi)達(dá)到EMR。因此，對(duì)于CML-CP患者，若考慮早期達(dá)到TFR，一線治療可以首選二代TKI，其次是一代TKI(原研藥)。早期獲得EMR也有利于實(shí)現(xiàn)TFR[10]。

3.2.4 CML-CP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 本研究8例患者EUTOS評(píng)分均為低危，3例Sokal評(píng)分及Hasford評(píng)分為中危，1例ELTS評(píng)分為中危。結(jié)果提示，EUTOS評(píng)分為低危利于停藥，而ELTS評(píng)分及EUTOS評(píng)分均為低危者利于實(shí)現(xiàn)TKI停藥后的TFR維持。有研究發(fā)現(xiàn)，無論CML-CP患者風(fēng)險(xiǎn)如何，二代TKI均可獲得最佳DMR率，故風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)DMR維持的價(jià)值較小[10]。

3.3本研究4例患者在停藥后復(fù)發(fā)，其中2例在停藥后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次服藥均達(dá)到MR4.0。其中3例患者再服一代TKI(仿制藥)后3個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陰；僅病例7更換為二代TKI后15個(gè)月轉(zhuǎn)陰，與相關(guān)研究結(jié)果相似[3]。TKI停藥后MMR的丟失即為分子復(fù)發(fā)，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)最好在4周內(nèi)及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)[10]。對(duì)于本研究停藥后復(fù)發(fā)的CML-CP患者，均在發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后及時(shí)再次服用初始藥物。有研究報(bào)道約85%的分子學(xué)復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥后的短期內(nèi)(3～12個(gè)月)。由于TKI停藥后早期復(fù)發(fā)的主要原因是微小殘留白血病細(xì)胞[3]，因此停藥后定期檢測(cè)BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄水平十分重要[20]。而晚期復(fù)發(fā)的原因主要在于靜止白血病干細(xì)胞的活化，所以越深的MR對(duì)于達(dá)到TFR效果更好。并且，多數(shù)分子復(fù)發(fā)者仍對(duì)停藥前服用的TKI藥物敏感，故復(fù)服同種TKI可在3～6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)MMR和DMR[10]。

綜上所述，本研究系統(tǒng)性地回顧了8例達(dá)MR4.0及以上并符合停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥的CML-CP患者的臨床資料，停藥后TFR率為50.00%，與國(guó)外研究結(jié)果相似，其中一線一代TKI(原研藥)的TFR率高于國(guó)外水平，提示一線二代TKI和一線一代TKI(原研藥)可以作為有停藥需求的CML-CP患者的首選。早期獲得EMR或持續(xù)MR4.0超過3年是停藥的關(guān)鍵。