開(kāi)發(fā)一種新藥 平均成本已達(dá)26億美元

丁曉峰

《我不是藥神》演繹了一個(gè)直擊人心的現(xiàn)實(shí)：一方面，病人為支付高價(jià)的原研藥而傾家蕩產(chǎn)，另一方面購(gòu)買(mǎi)療效差別不大的仿制藥又涉嫌違法。穿越生與死、情與法，仿制藥和原研藥之間到底有著怎樣的“愛(ài)恨情仇”？

首先需要明確的是，仿制藥不等于假藥，仿制藥也有合法與非法之分。而合法與否，在于該藥是否獲得相應(yīng)的國(guó)家上市批準(zhǔn)。電影男主人公原型陸勇所購(gòu)買(mǎi)的印度仿制藥Imacy并未得中國(guó)的批準(zhǔn)，所以屬于假藥。下文提及的仿制藥，非另行說(shuō)明均指合法的仿制藥。

仿制藥的市場(chǎng)頗大，當(dāng)今世界上的處方藥品，80%均為仿制藥，而在中國(guó)更是占到了95%。且除了印度和中國(guó)，發(fā)達(dá)國(guó)家中瑞士、以色列、美國(guó)也均是仿制藥生產(chǎn)大國(guó)。而生產(chǎn)仿制藥的，不光是不知名的小藥廠，還包括世界上數(shù)一數(shù)二的大廠。比如，世界排名第二的諾華藥業(yè)，旗下的山德士也是世界上銷(xiāo)售第二的仿制藥廠?！段也皇撬幧瘛分谢峒暗闹委熉０籽〉母窳行l(wèi)，正是出自諾華藥業(yè)的原研藥。

每種原研藥都有一定的專(zhuān)利期，待過(guò)了專(zhuān)利期，或是專(zhuān)利權(quán)失效，其他藥廠就有權(quán)利仿制相同的藥，各個(gè)國(guó)家都鼓勵(lì)這種行為。這是因?yàn)椋谑袌?chǎng)獨(dú)占期內(nèi)，一般原研藥只有一家廠商在售賣(mài)，定價(jià)相當(dāng)貴，而仿制藥一旦進(jìn)入，激烈的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)讓價(jià)格下降很多，而價(jià)格下降意味著病人負(fù)擔(dān)減輕、國(guó)家相關(guān)保險(xiǎn)支付減輕。

正出于此，1984年，美國(guó)頒布的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期修正案》同時(shí)涵蓋了原研藥保護(hù)和仿制藥合法競(jìng)爭(zhēng)的內(nèi)容，規(guī)范了仿制藥競(jìng)爭(zhēng)規(guī)則，使仿制藥行業(yè)成為正規(guī)的合法行業(yè)。

該法案之前，原研藥專(zhuān)利未到期前，不允許研制仿制藥，而這個(gè)法案撤銷(xiāo)了該條限制，使得仿制藥能夠盡早地研發(fā)出來(lái)，在原研藥專(zhuān)利權(quán)失效時(shí)同步上市，盡快地降低醫(yī)療成本。該法案甚至還鼓勵(lì)仿制藥在原研藥專(zhuān)利到期前就發(fā)起專(zhuān)利挑戰(zhàn)，一旦專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功，意味著司法判定此仿制藥不侵犯原研藥專(zhuān)利，可以即刻上市。

與新藥申請(qǐng)相比，仿制藥申請(qǐng)省去了耗時(shí)耗力的臨床試驗(yàn)，取而代之較為簡(jiǎn)單的生物等效性試驗(yàn)，極大地降低了申請(qǐng)的難度。但即便如此，仿制藥的合法上市也絕不算輕松，需要遵循復(fù)雜的流程。

仿制藥在中國(guó)和美國(guó)上市，從申請(qǐng)日開(kāi)始計(jì)算到最終被批準(zhǔn)上市（如果順利的話），均至少需要3年左右時(shí)間。仿制藥若要在美國(guó)上市，從仿制藥生產(chǎn)商的硬件符合性建設(shè)、上游供應(yīng)商GMP審計(jì)到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（簡(jiǎn)稱FDA）的ANDA（Abbrevitive New-Drug Application）申請(qǐng)，再到FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查、拿到批文，前后大致需要32個(gè)月，并且這個(gè)時(shí)間里并沒(méi)有包括研發(fā)。從所需資金上看，如果中國(guó)藥企想要申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)上市仿制藥，不考慮cGMP認(rèn)證的費(fèi)用，需1000萬(wàn)元。cGMP費(fèi)用則依據(jù)藥廠自身硬件條件而差別較大。

福布斯統(tǒng)計(jì)了過(guò)去10年間98家醫(yī)藥公司的新藥研發(fā)成本，擁有8～10種專(zhuān)利藥的大型公司推出一種新藥要投入50億美元之多。2014年，美國(guó)塔夫茨大學(xué)藥物發(fā)展研究中心（Tufts CSDD）的報(bào)告也顯示，如今，開(kāi)發(fā)一種新的處方藥，平均成本已經(jīng)達(dá)到了26億美元，而新藥上市前的三期臨床試驗(yàn)需要約10年時(shí)間。因此，原研藥的高定價(jià)是為了能在專(zhuān)利期回收巨額成本以及創(chuàng)造利潤(rùn)的必然選擇。

與之相比，仿制藥的研發(fā)費(fèi)用會(huì)成數(shù)十倍減少，并且還可以省去臨床試驗(yàn)，取而代之的是相對(duì)輕松的生物等效性試驗(yàn)。這是因?yàn)榉轮扑幍难邪l(fā)主要集中在如何生產(chǎn)業(yè)已證明有效的藥物，并且藥物的化學(xué)式也是公開(kāi)的，兩者的難度與風(fēng)險(xiǎn)不可等量齊觀。

仿制藥生產(chǎn)的成本得以極大壓縮，再加上眾多生產(chǎn)商涌入，使得仿制藥售價(jià)相比原研藥極其低廉。在如此巨大的價(jià)差沖擊下，絕多大數(shù)原研藥廠在該藥的專(zhuān)利期滿后生產(chǎn)難以為繼，不少原研藥廠最終會(huì)選擇降價(jià)，或者干脆退出該市場(chǎng)。

對(duì)原研藥的第一次沖擊來(lái)自首仿藥。首仿藥的申請(qǐng)與獲得批準(zhǔn)需要在原研藥專(zhuān)利到期前，如果原研藥專(zhuān)利已到期后才獲得上市批準(zhǔn)，將無(wú)法獲得180天獨(dú)占期。首仿藥需要在進(jìn)行ANDA申請(qǐng)時(shí)對(duì)原研藥發(fā)起專(zhuān)利挑戰(zhàn)，聲明本仿制藥未對(duì)原研藥侵權(quán)。事實(shí)上，多數(shù)有準(zhǔn)備的仿制藥廠都會(huì)積極地申請(qǐng)成為首仿藥，它們會(huì)在首仿藥開(kāi)放申請(qǐng)日的第一天進(jìn)行申請(qǐng)。

面對(duì)首仿藥和仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)是每個(gè)原研藥的宿命，所以從原研藥的研發(fā)開(kāi)始，廠商就會(huì)有意地構(gòu)建專(zhuān)利壁壘。比如在該核心專(zhuān)利周邊如工藝、適應(yīng)證、晶體等申請(qǐng)多個(gè)相關(guān)專(zhuān)利，各專(zhuān)利到期時(shí)間不一，并且各專(zhuān)利可以補(bǔ)充新專(zhuān)利，以此來(lái)封堵仿制藥仿制路徑，提高仿制難度。仿制藥廠往往要仔細(xì)研究原研藥廠的專(zhuān)利布局，以防止遺漏、使用了原研藥已經(jīng)擁有的專(zhuān)利，而造成專(zhuān)利挑戰(zhàn)失敗。而原研藥廠會(huì)有相應(yīng)的策略應(yīng)對(duì)，它們會(huì)通過(guò)合作，將自己的周邊專(zhuān)利放置在其他企業(yè)，目的是為了迷惑仿制藥廠，讓仿制藥廠無(wú)法收集完整信息，最終造成專(zhuān)利挑戰(zhàn)的失敗。

因此，專(zhuān)利挑戰(zhàn)不確定性相當(dāng)大，一旦訴訟失敗，首仿藥廠將承擔(dān)數(shù)倍于仿制藥研發(fā)費(fèi)用的巨額訴訟費(fèi)，并且將不得銷(xiāo)售仿制藥，不少實(shí)力較弱的廠家會(huì)因之退出申請(qǐng)。即便仿制藥廠歷經(jīng)艱辛，繞過(guò)了原研藥廠的專(zhuān)利網(wǎng)絡(luò)，等來(lái)了有利于自己的裁決，但原研藥廠仍留有后手。

不少大廠會(huì)采取授權(quán)仿制藥策略，即授權(quán)子公司生產(chǎn)仿制藥，因?yàn)樽庸倦`屬于原研藥廠，授權(quán)仿制藥可隨時(shí)上市。如果司法判決競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的首仿藥上市，那么原研藥廠就會(huì)將自己的授權(quán)仿制藥推出市場(chǎng)，參與競(jìng)爭(zhēng)，從而削弱首仿藥180天獨(dú)占期的價(jià)值。在高舉“大棒”的同時(shí)，原研藥廠也會(huì)拿出胡蘿卜，提議與首仿藥廠合作，共同銷(xiāo)售授權(quán)仿制藥，而首仿藥必須推遲上市時(shí)間，這樣雙方可共同分利。

1985年，ICI正是利用這個(gè)策略迫使仿制藥廠Barr與之和解，Barr和ICI共同銷(xiāo)售ICI的授權(quán)仿制藥Nolvadex，因Barr和ICI共同壟斷了生產(chǎn)Nolvadex的技術(shù)，直到2002年以前，美國(guó)市場(chǎng)上沒(méi)有出現(xiàn)任何競(jìng)爭(zhēng)。這個(gè)訴訟案后，授權(quán)仿制藥策略迅速發(fā)展起來(lái)，成為許多原研藥大廠反制的選擇。

各國(guó)相繼制定仿制藥審批法規(guī)，其實(shí)是在鼓勵(lì)仿制藥的生產(chǎn)。然而，越是鼓勵(lì)仿制藥，就越要保護(hù)原研藥。

仿制藥與原研藥的界線，是專(zhuān)利權(quán)。專(zhuān)利權(quán)未失效前，對(duì)原研藥的專(zhuān)利保護(hù)要到位，這樣原研藥才能夠通過(guò)市場(chǎng)獨(dú)占快速地回收成本，實(shí)現(xiàn)利潤(rùn);反之如果專(zhuān)利保護(hù)不到位，過(guò)度縱容仿制藥，那么原研藥廠無(wú)法順利回收成本、獲取應(yīng)有的利潤(rùn)，會(huì)打擊原研藥廠研發(fā)動(dòng)力，最終影響患者利益。而另一方面，在做好專(zhuān)利保護(hù)的基礎(chǔ)上，要積極鼓勵(lì)仿制藥盡快上市，制定相關(guān)的法律，明確仿制藥上市規(guī)則。

美國(guó)的醫(yī)藥研發(fā)之所以世界領(lǐng)先，就在于它的法律法規(guī)盡力在鼓勵(lì)仿制藥和保護(hù)原研藥上取得平衡，尤其對(duì)原研藥專(zhuān)利保護(hù)得十分到位。同時(shí)，美國(guó)也不會(huì)像多數(shù)國(guó)家一樣對(duì)原研藥進(jìn)行價(jià)格管制，人為地壓低藥價(jià)，原研藥廠有充分的動(dòng)力和能力去開(kāi)發(fā)更多藥物。