體外循環(huán)心臟手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

謝杰麟， 車 艷(綜述)， 沈春健(審校)

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)是利用一系列特殊人工裝置將回心靜脈血引流到體外，經(jīng)人工方法進(jìn)行氣體交換，調(diào)節(jié)溫度和過濾后，輸回體內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)的生命支持技術(shù)，是目前手術(shù)治療復(fù)雜心腦血管疾病的重要輔助手段之一。雖然CPB有提供清晰術(shù)野、降低大腦氧耗、延長缺血耐受時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，但其可能造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及由此導(dǎo)致的術(shù)后早期和遠(yuǎn)期的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，是影響手術(shù)患者生存和預(yù)后最危險(xiǎn)的因素之一[1]。由于大腦本身對缺血損傷變化尤為敏感，受術(shù)中炎性介質(zhì)的增多、腦代謝改變等不良因素的影響，腦組織容易出現(xiàn)不可預(yù)知的損傷及后果。本文對CPB心臟手術(shù)后腦損傷高危因素、腦損傷機(jī)制、監(jiān)測指標(biāo)及防治措施展開綜述。

1 腦損傷高危因素

一項(xiàng)對168例心血管外科手術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)腦損傷的患者的研究結(jié)果顯示，既往腦血管病史、既往心臟手術(shù)史、感染性心內(nèi)膜炎、脈壓差>40 mmHg、術(shù)前血糖>6.1 mmol/L、血漿纖維蛋白原濃度>4 g/L、胸部大血管手術(shù)、急診手術(shù)是術(shù)后發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。另有對84例年齡18～75歲且術(shù)前無肝、腎、肺等疾病患者的研究表明，術(shù)前氧合指數(shù)下降、肝功能不全、術(shù)后12 h缺氧、術(shù)后出現(xiàn)腎功能障礙、年齡、術(shù)前心功能不全是心臟術(shù)后發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素[3]。Kamenskaya等[4]對200例年齡65歲以上接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)與CPB期間氧飽和度下降密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，患者CPB心臟手術(shù)后發(fā)生腦損傷的高危因素主要可分為：(1)術(shù)前因素：患者年齡、基礎(chǔ)病史(高血壓、糖尿病)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、既往心臟或血管手術(shù)史、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、肺氧合情況、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐水平、麻醉藥物；(2)術(shù)中因素：不同的麻醉方法、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈夾閉時(shí)間、手術(shù)類型、氣管插管時(shí)間、停循環(huán)的溫度控制、輸血情況及氧飽和情況；(3)術(shù)后因素：炎癥、腎功能障礙、術(shù)后12 h缺氧、術(shù)后長時(shí)間呼吸機(jī)輔助、酸堿平衡失調(diào)[5]。

2 腦損傷機(jī)制

2.1腦線粒體功能障礙 有研究證實(shí)，在心臟驟停和創(chuàng)傷性腦損傷的豬模型中，線粒體功能的改變與神經(jīng)損傷相關(guān)[5]。有研究推測，線粒體活性氧可導(dǎo)致氧化還原信號(hào)的改變、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化損傷，造成額外的線粒體功能障礙從而導(dǎo)致腦代謝危象和神經(jīng)元發(fā)生明顯損傷。同時(shí)該研究還證明了神經(jīng)元損傷的內(nèi)在凋亡途徑是依據(jù)線粒體供能完整性所調(diào)整的[6-7]。除此之外，線粒體功能障礙和再灌注時(shí)部分微循環(huán)再通障礙，使腦的能量儲(chǔ)備下降及腦結(jié)構(gòu)出現(xiàn)損傷改變，最終導(dǎo)致促凋亡信號(hào)的表達(dá)以及細(xì)胞水腫、破裂甚至壞死[8-9]。

2.2炎癥 心臟手術(shù)輔以CPB時(shí)，可通過多種途徑產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)，但最主要的還是通過血液與CPB機(jī)非生理性內(nèi)皮表面的直接接觸以及由于缺血再灌注損傷所加重的炎癥反應(yīng)。血液與CPB機(jī)非內(nèi)皮表面的直接接觸，既可通過經(jīng)典途徑，也可通過旁路途徑迅速激活補(bǔ)體系統(tǒng)，將激活一系列炎癥細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子在這一過程中也發(fā)揮了促炎作用；而缺血再灌注損傷發(fā)生時(shí)，大量中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，引起內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及釋放氧自由基等活性物質(zhì)，不僅會(huì)造成自身組織損傷，而且會(huì)加重全身炎癥反應(yīng)，最終引起不同程度的腦損傷[10]。

2.3腦栓塞 缺血性腦卒中是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，而引起缺血性腦卒中兩個(gè)主要的因素是術(shù)中出現(xiàn)的腦栓塞和腦灌注不足，而腦栓塞的栓子主要發(fā)生在術(shù)中的升主動(dòng)脈處，多在主動(dòng)脈插管以建立CPB及應(yīng)用或松開主動(dòng)脈夾或使用側(cè)咬夾進(jìn)行近端移植物吻合術(shù)時(shí)產(chǎn)生了動(dòng)脈粥樣硬化性碎屑，同時(shí)也有可能是由于心房顫動(dòng)所引起的腦栓塞[11]。此外，栓子的成分也可以是氣態(tài)或顆粒態(tài)，而氣態(tài)的栓子有可能來自于CPB期間開放的左側(cè)心腔，也有可能來自回流入心肺旁路的空氣[12]。

2.4缺血缺氧 大腦消耗的氧氣約占身體總供氧量的20%，大腦功能是極易受到低氧血癥的影響，因此術(shù)中腦低灌注與缺氧是心臟手術(shù)后患者發(fā)生神志不清的重要因素。腦缺血是導(dǎo)致人類神經(jīng)功能障礙的主要原因之一，除了會(huì)造成神經(jīng)元損傷外，腦缺血通常還會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的通透性發(fā)生改變。當(dāng)發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)，血腦屏障的破壞會(huì)導(dǎo)致腦組織中血管衍生物質(zhì)的增加，從而加重神經(jīng)元的損傷[13]。研究顯示，老年患者心胸手術(shù)期間腦氧合受損與其較差的神經(jīng)預(yù)后有關(guān)[14]，應(yīng)盡量避免在高危心臟手術(shù)期間持續(xù)性的大腦血氧處于不飽和狀態(tài)，減少術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，有助于神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.5興奮性氨基酸毒性學(xué)說 CPB期間持續(xù)的缺血缺氧環(huán)境增加神經(jīng)元活躍性，使存在于腦組織內(nèi)的興奮性氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸等釋放增加并積聚于突觸間隙，經(jīng)突觸后膜攝取后使細(xì)胞膜去極化，引起大量的Ca+進(jìn)入腦細(xì)胞形成Ca2+超載現(xiàn)象。過多的Ca2+激活一氧化氮合酶生成過量一氧化氮，最終破壞線粒體功能，導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡[15]；細(xì)胞內(nèi)的Ca2+會(huì)激活蛋白酶和酯酶，促進(jìn)腦細(xì)胞壞死的發(fā)生，組織學(xué)上表現(xiàn)為細(xì)胞水腫、固縮與炎性細(xì)胞浸潤[16]。

2.6腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 腦血管內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的主要成分，也是血腦屏障正常發(fā)揮屏障功能的重要基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。CPB期間，氣體微栓子經(jīng)過誘導(dǎo)會(huì)破壞內(nèi)皮糖萼，而一個(gè)完整的內(nèi)皮糖萼能維持循環(huán)血漿膠體滲透壓，結(jié)合抗凝因子、調(diào)節(jié)白細(xì)胞與內(nèi)皮的相互作用，防止對管腔內(nèi)皮細(xì)胞的直接或間接損害，并促進(jìn)微循環(huán)的血管張力，其破壞導(dǎo)致了內(nèi)皮細(xì)胞水腫及血腦屏障的損傷[17]，引起腦血管相關(guān)性功能障礙，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，這也與低溫停循環(huán)下異常的炎癥環(huán)境、長時(shí)間的缺血缺氧對血管內(nèi)皮緊密連接蛋白產(chǎn)生破壞作用，使血腦屏障通透性異常增高有關(guān)[18]。有研究證明，血腦屏障的破壞間接導(dǎo)致多種炎性介質(zhì)及免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]，這可能也是術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)發(fā)生機(jī)制之一。

2.7聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1)作用 PARP-1依賴的細(xì)胞死亡在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要作用。CPB持續(xù)的深低溫易形成嚴(yán)重的缺氧缺血性腦損傷，顯著的DNA損傷會(huì)引發(fā)PARP-1過度激活，導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和ATP的消耗，發(fā)生腦細(xì)胞損傷，最終因能量衰竭導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡。另外，線粒體中PARP-1的過度激活可直接引起線粒體損傷，以及促凋亡蛋白的釋放，這導(dǎo)致凋亡誘導(dǎo)因子發(fā)生核易位——形成染色質(zhì)凝結(jié)和大規(guī)模DNA碎片，其結(jié)局也是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[20]。

2.8神經(jīng)細(xì)胞凋亡 CPB過程中引起腦損傷的本質(zhì)是腦缺血再灌注的發(fā)生。而近年有研究指出，神經(jīng)細(xì)胞凋亡是引起腦缺血再灌注的主要機(jī)制。但研究中發(fā)現(xiàn)，在CPB條件下引起大鼠海馬中的蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而使海馬區(qū)的腦細(xì)胞發(fā)生病理性改變，最終形成腦細(xì)胞凋亡卻是多種信號(hào)通路的共同結(jié)果。如抑制了抗凋亡調(diào)節(jié)因子p-Akt介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路，會(huì)使大鼠抗凋亡能力下降，最終腦細(xì)胞發(fā)生過多的細(xì)胞凋亡從而引發(fā)腦損傷[21]；通過激活Gluk2受體發(fā)生小泛素化修飾，進(jìn)一步激活下游的MLK3-JNK3信號(hào)通路，引起凋亡相關(guān)因子的釋放，最終激活Caspase-3啟動(dòng)凋亡過程引起細(xì)胞死亡[22]。雖然多種信號(hào)通路互相作用，但都證實(shí)了神經(jīng)細(xì)胞凋亡與CPB心臟術(shù)后腦損傷的發(fā)生具有密切聯(lián)系。

3 CPB心臟POCD的監(jiān)測指標(biāo)

近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，心臟手術(shù)術(shù)后病死率明顯下降，但術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)27.5%，嚴(yán)重影響患者近期與遠(yuǎn)期預(yù)后[23-24]。其主要表現(xiàn)可分為譫妄(15%)、缺血性卒中(14%)、POCD(42%)、缺氧性腦病(8%)和腦出血(3%)，還包括脊髓壓迫(4%)導(dǎo)致的偏癱、截癱等[25-26]。目前POCD沒有統(tǒng)一的定義，可理解為記憶力、注意力和智力的損害。其診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少2項(xiàng)客觀測量的認(rèn)知功能(如言語記憶、注意力、認(rèn)知靈活性、語言或視覺運(yùn)動(dòng)能力)存在問題[26]。POCD影響患者早期恢復(fù)及術(shù)后預(yù)后情況。目前臨床上在圍手術(shù)期應(yīng)用近紅外反射光譜測量局部腦氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO2)實(shí)時(shí)檢測腦缺血情況。這是由于rSO2的下降與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(腦卒中和POCD)的增加及重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)間和住院時(shí)間延長均有關(guān)系，甚至與心臟手術(shù)后30 d和1年病死率相關(guān)。有研究證實(shí)，當(dāng)維持rSO2處于一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)有助于改善患者預(yù)后，減少術(shù)后神經(jīng)功能障礙的發(fā)生，并降低病死率，尤其當(dāng)以大腦作為參考，rSO2可被認(rèn)為是反映全身灌注的充分性指標(biāo)[27-29]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在CPB心臟手術(shù)后，將rSO2維持在基線的80%以上可降低POCD的發(fā)生率[27]。有研究表明，心臟術(shù)后血漿中的S100B蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)的上升可間接反映POCD的嚴(yán)重程度，兩者在血漿中的濃度與POCD的發(fā)生率呈正相關(guān)[2，30]。S100B蛋白是一種主要集中在神經(jīng)細(xì)胞中的Ca2+結(jié)合蛋白。當(dāng)腦組織發(fā)生缺血缺氧性改變并造成一系列能量代謝、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等病理變化，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷時(shí)，S100B蛋白就會(huì)隨著神經(jīng)細(xì)胞損傷而漏出至細(xì)胞外，外周血可檢測到S100B蛋白濃度的提高。因此，S100B在生物液中的含量被認(rèn)為是一種與腦損傷相關(guān)的可靠標(biāo)志物。同理，NSE是一種存在于神經(jīng)元中的胞內(nèi)糖酵解酶，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)損傷細(xì)胞被破壞時(shí)，NSE會(huì)從神經(jīng)細(xì)胞中釋放并可在血清和腦脊液中被檢測到，因此可作為腦損傷的一種特異性指標(biāo)。有研究表明，若老年患者術(shù)中rSO2下降幅度超過基線值的30%以上，則術(shù)后血漿中NSE值將會(huì)較術(shù)前有明顯升高[31]，這可能提示老年患者心臟手術(shù)中rSO2下降幅度過大是術(shù)后發(fā)生POCD的危險(xiǎn)因素，也提示rSO2下降幅度可預(yù)測患者術(shù)后腦損傷的嚴(yán)重程度。CPB術(shù)后患者的蘇醒時(shí)間越短，腦損傷發(fā)生的概率越小。有研究表明，外周血中S100B蛋白濃度與NSE具有顯著預(yù)測價(jià)值，可在術(shù)后6～30 h預(yù)測CPB心臟術(shù)后腦損傷程度，尤其是POCD的發(fā)生[32]。

4 防治措施

4.1術(shù)前防治 糾正患者缺氧狀態(tài)及防治缺氧發(fā)作，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，改善患者術(shù)前肝腎功能與基礎(chǔ)疾病的控制(如血壓、血糖等)，術(shù)前麻醉可應(yīng)用深化全身麻醉以增加腦血流量和灌注壓及降低腦代謝率[33]，加強(qiáng)對可能影響術(shù)后神經(jīng)功能的相關(guān)危險(xiǎn)因素的管理。

4.2術(shù)中防治 心臟術(shù)后腦損傷的術(shù)中干預(yù)措施一直在改進(jìn)與完善。目前的干預(yù)措施包括藥物、血流灌注方式、低溫停循環(huán)、pH管理等。目前臨床急性A型主動(dòng)脈夾層手術(shù)主要采取低溫停循環(huán)搭配選擇性順行性腦灌注的方式進(jìn)行手術(shù)，以此達(dá)到延長手術(shù)的安全時(shí)限及改善臟器保護(hù)效果。近年來對于藥物防治措施有了新的進(jìn)展，有研究對88例CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)的患者進(jìn)行分析，證明心臟手術(shù)后炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平較術(shù)前有明顯提升，表明CPB心臟手術(shù)可引起強(qiáng)烈的中樞炎癥反應(yīng)。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，α2腎上腺素受體激動(dòng)劑右美托咪定作為臨床麻醉輔助用藥，對于CPB下心臟手術(shù)的患者，圍手術(shù)期應(yīng)用可在術(shù)中提供中樞神經(jīng)功能的保護(hù)，并且改善POCD的發(fā)生率。其具體機(jī)制尚不明確，但可能與在藥物進(jìn)入機(jī)體后通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)配，刺激釋放多種神經(jīng)保護(hù)因子，以及減少氧自由基的形成，減輕腦功能區(qū)的氧化應(yīng)激損傷；另外，右美托咪定還能減弱炎性細(xì)胞的趨化作用以及通過免疫反應(yīng)有效抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[34]。研究顯示，甲波尼龍聯(lián)合右美托咪定應(yīng)用效果更佳，患者POCD的發(fā)生率進(jìn)一步降低[35]。深低溫停循環(huán)技術(shù)作為手術(shù)治療復(fù)雜心腦血管疾病的重要輔助手段之一，為手術(shù)的完成提供了較好的條件，但同時(shí)也增加了圍手術(shù)期的不良事件發(fā)生率，如腦低灌注、腦缺血、腦缺氧等。目前臨床上針對不同的手術(shù)，搭配了不同的插管方式、腦保護(hù)措施及CPB管理，能適當(dāng)?shù)匮娱L手術(shù)安全時(shí)限及改善臟器保護(hù)效果。但近年來，國內(nèi)外學(xué)者都傾向于使用順行性選擇性腦灌注方式，并且術(shù)中還可根據(jù)經(jīng)顱多普勒超聲以及rSO2檢測來對灌注模式進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。由于深低溫管理模式下的CPB時(shí)間較長，易造成凝血異常、增加炎癥反應(yīng)和術(shù)后神經(jīng)功能障礙等風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過研究表明，中度低溫相對于深度低溫而言，即使溫度升高，也并沒有增加炎癥反應(yīng)或一過性神經(jīng)功能失調(diào)的發(fā)生概率，兩組圍手術(shù)期病死率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率和臟器保護(hù)效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且中低溫停循環(huán)所需要的冷卻及復(fù)溫時(shí)間短，能較好地降低CPB時(shí)間，減少并發(fā)癥，因此中低溫的管理模式越來越多地被采用[36-37]。另外，由于心臟手術(shù)的特殊性、操作的復(fù)雜性、以及需要CPB技術(shù)的輔助，手術(shù)過程中可能出現(xiàn)氣栓、固體栓塞，與術(shù)后神經(jīng)功能障礙的發(fā)生呈正相關(guān)。因此，臨床上常采用非藥物性保護(hù)策略以最大程度減少栓子的產(chǎn)生。術(shù)前應(yīng)用比空氣更易溶的CO2沖洗CPB管路，可減少預(yù)充液中氣態(tài)微栓子的數(shù)量，配合術(shù)中應(yīng)用CO2對心包切口的吹入，進(jìn)一步減少腦循環(huán)微氣栓的發(fā)生[38-39]。有研究證明，通過改變CPB插管部位、使用主動(dòng)脈十字鉗夾、運(yùn)用深低溫停循環(huán)技術(shù)、由CPB改為非CPB、運(yùn)用新型心臟切開吸引過濾系統(tǒng)等多種方式，可防止術(shù)中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及脂質(zhì)斑塊的形成以及引起相應(yīng)的栓塞[40]。

4.3術(shù)后防治 針對術(shù)后患者神經(jīng)功能不全的對癥治療，包括術(shù)后降低神經(jīng)性炎癥以保護(hù)術(shù)后腦功能，術(shù)后高熱狀態(tài)的降溫、鎮(zhèn)靜處理，術(shù)后缺氧給予高壓氧治療以及適當(dāng)運(yùn)用改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)的藥物，術(shù)后個(gè)性化的陣痛管理，術(shù)后盡早恢復(fù)患者自主腸道功能等[33，41]。

5 結(jié)語

綜上所述，無論是圍手術(shù)期還是CPB期間，大腦灌注及氧供都是術(shù)后腦損傷的最重要預(yù)測因素，腦低灌注、腦缺氧及炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致大腦損傷。在腦損傷早期，炎癥和氧化應(yīng)激實(shí)際上是緊密相連的，CPB心臟術(shù)后腦損傷的發(fā)病機(jī)制是多因素共同作用。雖然CPB技術(shù)不斷提高及其相關(guān)技術(shù)日漸成熟，但術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥仍不容忽視?；诓煌氖中g(shù)方式而在圍手術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用多種腦保護(hù)措施，需要臨床醫(yī)師綜合多方面因素考慮，制定個(gè)性化保護(hù)措施，保障患者遠(yuǎn)期生命質(zhì)量。