高尿酸血癥對慢性腎臟病影響的研究進展

藍淑珍(綜述)， 周恩超(審校)

作者單位：210000 江蘇，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)具有患病率高、知曉率低、預(yù)后差和醫(yī)療費用高等特點，是心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤等疾病之外，又一嚴重危害人類健康的疾病[1]。近年來，CKD的患病率有明顯上升趨勢，2017年CKD全球患病率約為9.1%，患病人數(shù)高達6.98億，死亡人數(shù)約120萬，CKD已成為全球性公共衛(wèi)生問題[2]。目前，CKD尚無有效的直接治療方法，臨床上多針對危險因素及并發(fā)癥進行治療。高尿酸血癥是CKD常見的并發(fā)癥及合并癥，不僅是CKD患者腎功能減退的結(jié)果，也是腎功能惡化進展的危險因素。降尿酸治療對CKD患者可能帶來臨床益處，但仍存在爭議。本文就高尿酸血癥對CKD發(fā)生發(fā)展、致病機制以及降尿酸治療對CKD產(chǎn)生的影響進行綜述。

1 尿酸代謝與高尿酸血癥

尿酸是一種由嘌呤核酸、腺嘌呤及鳥嘌呤在肝臟、腸道和血管內(nèi)皮中代謝合成的有機化合物[3]，人體內(nèi)的尿酸約2/3來源于內(nèi)源性的嘌呤代謝，其余1/3來源于外源性的飲食攝入，包括果糖、酒精和高嘌呤食物(如動物內(nèi)臟、海鮮等)。腎臟是尿酸排泄的主要場所，人體每日分解代謝產(chǎn)生的尿酸中70%由腎臟排出，剩余30%由腸道微生物分解排出[4]。正常情況下，尿酸的生成和排泄基本處于平衡狀態(tài)。當(dāng)尿酸生成過多或排泄減少時，打破平衡狀態(tài)，導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。參照國際標(biāo)準(zhǔn)，目前我國將高尿酸血癥定義為正常嘌呤飲食下，無論男女性別，非同日2次血尿酸水平超過420 μmol/L[5]。研究顯示，我國高尿酸血癥的患病率逐年上升，總體患病率約為17.4%[6]。而在CKD患者中，高尿酸血癥的患病率則更高，日本一項流行病學(xué)調(diào)查指出，在CKD 3～5期患者中，高尿酸血癥的患病率高達70%～85%[7]。血尿酸水平受性別、年齡、遺傳、飲食等多種因素影響。根據(jù)病因不同，高尿酸血癥可分為原發(fā)性與繼發(fā)性。原發(fā)性高尿酸血癥多由先天遺傳因素引起，如基因缺陷導(dǎo)致嘌呤代謝過程異常。常見的繼發(fā)性因素主要包括血液腫瘤疾病、腎臟病、藥物因素以及有機酸產(chǎn)生過多等。當(dāng)血液腫瘤疾病患者腫瘤組織缺血壞死或經(jīng)藥物治療后，腫瘤細胞壞死、核酸大量分解可導(dǎo)致高尿酸血癥。腎臟疾病多因尿酸排泄障礙導(dǎo)致高尿酸血癥。利尿劑、免疫抑制劑等藥物因素亦可引起血尿酸升高。橫紋肌溶解及糖尿病酮癥酸中毒導(dǎo)致機體產(chǎn)生大量有機酸，亦可導(dǎo)致血尿酸升高。

2 高尿酸血癥對CKD的影響

高尿酸血癥與CKD關(guān)系密切，血尿酸水平隨CKD進展而升高，但血尿酸在CKD發(fā)生發(fā)展中是否獨立起致病作用仍存在爭議。近年來，多項觀察性研究顯示，血尿酸是CKD發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素。日本一項納入13 070例成人的單中心回顧性5年隊列研究發(fā)現(xiàn)，基線血尿酸升高和血尿酸隨時間增加是5年內(nèi)估算腎小球濾過率(estimation of glomerular filtration rate，eGFR)快速下降的獨立危險因素，基線血尿酸每增加1 mg/dl，eGFR快速下降的概率成倍增加[8]。Tsai等[9]對739例高尿酸血癥患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，較高的血尿酸水平與eGFR快速下降、腎衰竭風(fēng)險密切相關(guān)。對于無蛋白尿者，其相關(guān)性更加顯著。這可能與慢性腎炎本身潛在的發(fā)病機制與蛋白尿的存在相關(guān)，其對腎功能進展的影響掩蓋了高血尿酸的不利影響。血尿酸還可影響CKD患者的病情進展及預(yù)后。一項針對2 402例CKD患者的研究結(jié)果提示，高尿酸血癥是腎臟病結(jié)局的獨立危險因素，基線尿酸水平每增加1 mg/dl，進展為腎衰竭的風(fēng)險增加28%[10]。另一項納入3 885例CKD 2～4期患者的前瞻性觀察性隊列研究也發(fā)現(xiàn)尿酸濃度升高是CKD早期腎功能衰竭的獨立危險因素，與CKD全因死亡率呈“J”型關(guān)系[11]。Nacak等[12]通過半?yún)?shù)組軌跡模型對5 090例CKD患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)升高的血清尿酸軌跡與CKD患者終末期腎臟病風(fēng)險和死亡率之間密切相關(guān)。但也有部分研究顯示，高尿酸血癥與CKD進展及預(yù)后無顯著關(guān)聯(lián)。瑞典的一項回顧性研究則提示較高的血尿酸水平與CKD 3～5期患者的腎功能下降率或開始腎臟替代治療的時間無關(guān)[13]。一項納入3 303例CKD 3～5期患者的流行病學(xué)研究顯示，在調(diào)整潛在混雜因素后，血尿酸與eGFR惡化進展和腎臟替代治療無顯著性關(guān)聯(lián)[14]。Wang等[15]對CKD 4～5期透析前患者進行前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)高尿酸水平與腎功能加速下降無關(guān)。大量臨床觀察研究充分證明了高尿酸血癥在CKD發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的基礎(chǔ)作用。部分研究結(jié)論不一致可能與其納入中后期CKD患者有關(guān)。CKD中后期，腎小球硬化、全身水鈉潴留導(dǎo)致全身高血壓，此時血尿酸對腎功能惡化的影響有限。此外，隨訪時間長短不一，也可能造成研究結(jié)果的差異。

3 高尿酸血癥介導(dǎo)腎臟損傷的可能機制

3.1促炎作用 尿酸在血液中飽和度約420 μmol/L，超過此值可出現(xiàn)尿酸鹽晶體析出，造成組織沉積，誘導(dǎo)炎癥。長期血尿酸升高導(dǎo)致腎臟中單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)晶體沉積，造成腎小管及腎間質(zhì)炎癥及損傷，甚至組織重塑。MSU促炎癥作用主要與激活炎癥小體含NLR家族Pyrin域蛋白3(recombinant NLR family Pyrin domain containing protein 3，NLRP3)相關(guān)。NLRP3炎癥小體激活可促進炎癥細胞分泌產(chǎn)生活性白細胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-18等炎癥因子，還可誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致腎臟損害[16]。近年相關(guān)研究表明，除MSU外，可溶性尿酸鹽也可激活NLRP3炎癥小體，刺激炎癥因子分泌，促進炎癥反應(yīng)發(fā)生[17]。

3.2誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙 尿酸雖然在細胞外環(huán)境作為一種強抗氧化劑，但當(dāng)它進入細胞環(huán)境后會發(fā)揮促氧化作用[18]。尿酸可通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶增強細胞內(nèi)氧化應(yīng)激，來誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothelial mesenchymal transition，EndoMT)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[19]。還可以激活先天免疫反應(yīng)，增加Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)和促炎因子的表達，促進腎近端小管細胞的炎癥和氧化應(yīng)激[20]。腎小管上皮細胞內(nèi)線粒體富集，氧化還原反應(yīng)豐富，尿酸引起的氧化應(yīng)激易引起線粒體功能障礙?；钚匝?reactive oxygen species，ROS)增加可通過抑制線粒體氧化磷酸化降低細胞色素C氧化酶活性并導(dǎo)致線粒體功能障礙[21]。線粒體氧化損傷，導(dǎo)致下游凋亡蛋白(如p53、Bax、Caspase-9/-3等)的表達增加，引起腎小管上皮細胞凋亡[22]。

3.3腎血管病變 腎血管病變是血尿酸造成腎臟損害的又一重要環(huán)節(jié)。日本一項研究對923例死者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，升高的血尿酸水平與晚期腎小球硬化和晚期腎動脈硬化顯著相關(guān)[23]。血尿酸致腎血管病變機制復(fù)雜，其中公認的機制之一為激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)?；A(chǔ)研究顯示，在血尿酸刺激下，RAS激活，導(dǎo)致血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ受體在體外的表達顯著上調(diào)，從而促進內(nèi)皮細胞損傷、衰老、凋亡[24]。動物實驗研究也提示，高尿酸血癥可通過激活RAS和減少黃斑致密神經(jīng)元一氧化氮合酶合成誘導(dǎo)腎血管收縮，導(dǎo)致高血壓和腎臟損害[25]。除RAS激活途徑外，尿酸還可通過劑量和時間依賴性方式下調(diào)一氧化氮產(chǎn)生并降低內(nèi)皮型一氧化氮合成酶活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[26]。血尿酸還可直接刺激血管平滑肌增殖，導(dǎo)致腎小球血管中膜增厚、血管阻力增加，誘發(fā)腎小動脈病變[27]。

3.4腎纖維化 腎纖維化是CKD常見的病理過程，腎活檢提示高尿酸血癥是節(jié)段性腎小球硬化和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化的獨立危險因素[28]。除氧化應(yīng)激和炎癥導(dǎo)致慢性腎間質(zhì)纖維化外，血尿酸還可以通過直接影響腎細胞表型轉(zhuǎn)化導(dǎo)致腎纖維化。越來越多證據(jù)表明，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)和EndoMT可能是CKD腎纖維化進展的重要機制[29]。血尿酸可通過TLR4/NF-κB信號通路誘導(dǎo)腎小管上皮細胞的EMT，腎小管上皮細胞失去上皮表型，轉(zhuǎn)化成間充質(zhì)細胞，間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞或肌成纖維細胞，最終導(dǎo)致腎纖維化發(fā)生[30]。除EMT外，體外實驗表明血尿酸還可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和糖萼脫落引起內(nèi)皮細胞的EndoMT[18]。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是另一個重要的促纖維化介質(zhì)。血尿酸可導(dǎo)致TGF-β1表達和Smad3磷酸化的上調(diào)，激活TGF-β1/Smad3信號通路，增加基質(zhì)蛋白合成并抑制其降解，促進腎纖維化發(fā)生發(fā)展[31]。

3.5“二次打擊”學(xué)說 高尿酸血癥是CKD免疫反應(yīng)觸發(fā)的因素。對此，相關(guān)研究提出“二次打擊”模型用于解釋血尿酸在CKD中的致病作用[32]。其中，“一次打擊”激活RAS并抑制一氧化氮合成，導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌增殖和水鈉重吸收，引起全身血壓慢性持續(xù)升高；“二次打擊”激活免疫反應(yīng)，同時誘導(dǎo)炎癥因子分泌，增加了細胞外液體積和增加血管阻力，加重水鈉潴留，進一步促進血壓升高，加重腎臟損傷。

4 降尿酸治療對CKD的影響

CKD是一種緩慢進展性疾病，疾病后期除腎功能衰竭外，還可累及全身多個臟器甚至導(dǎo)致患者死亡。目前CKD臨床治療多針對危險因素及并發(fā)癥進行處理以延緩病情進展。CKD患者高尿酸血癥的治療仍存在爭議[33]。既往研究者認為降尿酸藥物的不良反應(yīng)與其臨床獲益不匹配，不推薦對無癥狀高尿酸血癥患者進行治療。但近年來越來越多證據(jù)表明，降尿酸治療對CKD合并高尿酸血癥具有臨床益處，早期干預(yù)可改善腎功能。一項為期6個月的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗顯示，與安慰劑相比，非布司他延緩了CKD 3～4期無癥狀高尿酸血癥患者eGFR的下降[34]。一項對已接受為期2年別嘌醇治療試驗的CKD 3～5期患者進行長達5年的再隨訪研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇的長期治療可能會減緩腎臟疾病的進展并降低心血管損傷的風(fēng)險[35]。一項隨訪3年的隨機平行對照試驗顯示，長期有效控制血尿酸可降低尿蛋白排泄率、血肌酐，增加腎小球濾過率，對2型糖尿病合并高尿酸血癥患者起到腎臟保護作用[36]。一項針對65歲以上高尿酸血癥人群的雙盲隨機對照試驗顯示，非布司他可以降低受試者的血尿酸，延緩腎功能不全進展[37]。一項單中心、平行分組、隨機臨床試驗顯示苯溴馬隆聯(lián)合非布司他可降低eGFR 20～60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的CKD患者的血尿酸并維持正常腎功能[38]。除成人外，非布司他在腎功能不全的兒童中也顯示出了其腎臟保護作用。研究對77例血尿酸升高的CKD 1～3期兒童進行別嘌醇和安慰劑治療的隨機對照試驗，結(jié)果顯示4個月后治療組血尿酸、血壓及高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hsCRP)降低，eGFR增加，別嘌醇治療可改善CKD 1～3期兒童的腎功能[39]。然而，降尿酸治療對CKD影響的研究得出了不一致的結(jié)果。FEATHER研究納入467例CKD 3期無癥狀高尿酸血癥患者進行為期108周的隨機對照試驗。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，非布司他未減輕患者腎功能的下降[40]。澳洲與新西蘭合作開展的大型臨床研究CKD-FIX顯示，在患有CKD和高進展風(fēng)險的患者中，別嘌醇降尿酸治療并未減緩eGFR的下降[41]。PREL試驗也提示別嘌醇降低血尿酸水平對1型糖尿病患者及早中期糖尿病腎病患者(CKD 2～3期)的腎臟結(jié)局并無臨床益處[42]。盡管存在爭議，筆者認為降尿酸治療對多數(shù)CKD患者有益，對于無明顯臨床益處者主要考慮以下幾個原因：(1)受試者基線腎功能水平較差。同前所述，CKD發(fā)展至中后期，腎小球硬化、尿毒癥毒素堆積、全身水鈉潴留等多種復(fù)雜機制作用于腎臟，尿酸依賴性機制重要性下降，降尿酸治療可能無明顯臨床獲益。在FEATHER研究中，雖然總體上降尿酸治療未減輕患者腎功能下降，但亞組研究提示試驗組顯著抑制了無蛋白尿或血肌酐小于中位數(shù)患者的eGFR下降，表明降尿酸治療對基線腎功能較好的患者可能有更明顯的臨床獲益。(2)與試驗方案設(shè)計相關(guān)，部分研究未對血尿酸水平及降尿酸方案進行分層設(shè)計，對于血尿酸水平正常者，降尿酸治療可能無明顯臨床獲益；同時，部分研究的基礎(chǔ)治療中可能包含具有降尿酸功效的藥物，如新型降糖藥物SGLT2抑制劑，以及常見的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑氯沙坦。(3)與受試者腎臟原發(fā)病相關(guān)。CKD早中期，腎臟病理改變及病損程度主要與腎臟原發(fā)病相關(guān)。不同的腎臟原發(fā)病，其腎臟損傷病理機制不同，血尿酸在其中承擔(dān)的角色亦不同。若受試者存在大量蛋白尿等致CKD快速進展的因素，降尿酸治療的臨床益處可能難以顯現(xiàn)。日本的Gonryo CKD隊列研究結(jié)論也指出高尿酸血癥對CKD患者臨床結(jié)局的影響因引起CKD的原發(fā)病而異，高尿酸血癥是原發(fā)性腎病和高血壓腎病患者心血管事件及全因死亡率的獨立危險因素[42]，這可能與尿酸激活RAS、損傷腎血管的病理作用相關(guān)。綜上所述，降尿酸治療對于基礎(chǔ)腎功能較好、發(fā)病與尿酸病理作用密切相關(guān)的高尿酸血癥CKD患者可能有更明顯的臨床作用。

5 結(jié)語

綜上所述，高尿酸血癥是CKD發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，血尿酸可能通過促炎作用、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及線粒體功能障礙、促血管病變、促纖維化、“二次打擊”等機制促進CKD發(fā)生發(fā)展。研究表明，降尿酸治療對CKD患者存在臨床益處，其中基礎(chǔ)腎功能較好的患者可能獲益更加明顯，但也有研究認為降尿酸治療對CKD無明顯臨床獲益。因此，后續(xù)還需要規(guī)模更大、設(shè)計更優(yōu)的隨機對照試驗來評估降尿酸治療的腎臟保護作用，可針對不同腎功能水平以及不同腎臟原發(fā)病的CKD進行進一步亞組研究。