音樂輔助阿格列汀對(duì)2型糖尿病患者糖脂代謝的影響研究

李梅欣，鄭欣，張曉穎，杜曉霞

糖尿病已成為威脅人類健康的主要慢性疾病之一，近年來其發(fā)病率呈迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。心腦血管疾病作為糖尿病患者最主要的并發(fā)癥及死亡原因，其治療備受關(guān)注。阿格列汀作為一種較新的口服降糖藥物，其可通過抑制二肽基肽酶4（DPP-4）活性而提高體內(nèi)血液循環(huán)中胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的水平，進(jìn)而以葡萄糖依賴的模式刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而達(dá)到降低血糖的效果［1］。國(guó)外研究顯示，阿格列汀在降低血糖的同時(shí)也具有一定的調(diào)節(jié)血脂、血壓，改善心血管結(jié)局的作用［2］。

音樂治療是建立在醫(yī)學(xué)、心理學(xué)和音樂藝術(shù)基礎(chǔ)之上，以恢復(fù)、維持并改善患者的精神和身體健康為目的的一種治療方法［3］。近年來，音樂治療作為一種新的康復(fù)手段，已應(yīng)用到各種慢性疾病的治療中，康復(fù)效果良好［4-8］。MARTINIANO等［9］在研究中發(fā)現(xiàn)音樂治療可使高血壓患者的血壓下降8/6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同時(shí)可對(duì)患者的心率變異性產(chǎn)生一定影響。NILSSON［10］研究顯示，對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱冠心?。┦中g(shù)后的患者進(jìn)行音樂治療，其動(dòng)脈血氧分壓和血催產(chǎn)素水平均升高。目前音樂治療與2型糖尿病患者血糖相關(guān)性的報(bào)道尚少見，本研究以口服藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者為研究對(duì)象，聯(lián)合音樂治療，觀察患者血糖、胰島細(xì)胞功能等相關(guān)指標(biāo)的變化，旨在為2型糖尿病患者的康復(fù)和治療帶來一些參考和啟示。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2021年2月在中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的口服藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者65例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；（2）年齡18～75歲；（3）在控制飲食及規(guī)律運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，口服1種或2種降糖藥物治療；（4）7.0%≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤8.5%；（5）病程＞3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）聽力障礙；（2）言語障礙及溝通障礙；（3）嚴(yán)重心肺疾??；（4）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（5）未能有效控制的甲狀腺功能異常；（6）有血紅蛋白病或慢性貧血病史；（7）使用糖皮質(zhì)激素等影響血糖的藥物；（8）急性疾病或慢性疾病急性發(fā)作期；（9）妊娠或哺乳期；（10）既往有胰腺炎等慢性胰腺疾病。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出或無法完成試驗(yàn)者。

本研究經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批號(hào)：2019-57-1）。所有受試者自愿參加，簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組（n=35）和B組（n=30），兩組患者均保持原有飲食、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣。兩組在原治療（藥物種類、劑量不變）基礎(chǔ)上聯(lián)用阿格列汀片（生產(chǎn)廠家：Take-da Pharmaceutical Company Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130548，商品名稱：尼欣那，規(guī)格：25 mg/片），1次/d，25 mg/次，可與食物同時(shí)服用。B組在加用阿格列汀的基礎(chǔ)上給予音樂輔助治療，1次/d，1 h/次；通過電話或微信隨訪督促患者進(jìn)行音樂治療，隨訪1次/4周。兩組患者均連續(xù)治療12周。

音樂治療具體內(nèi)容：由專業(yè)的音樂治療師根據(jù)每位患者的心理評(píng)估結(jié)果及其愛好選擇音樂曲目，主要以節(jié)奏舒緩的古典音樂或民族音樂為主，每人選4首曲目，重復(fù)、循環(huán)播放60 min。曲目如：藍(lán)色多瑙河（鋼琴曲）、草原之夜/父親的草原母親的河（云飛演唱）、春之歌（門德爾松-鋼琴曲）/秋日私語（鋼琴曲）、云在飛/鴻雁（云飛演唱）。

音樂治療具體時(shí)間：在早餐進(jìn)餐同時(shí)（7：30）開始傾聽音樂曲目60 min。

1.3 資料采集和檢測(cè)方法 治療前收集患者一般資料，包括年齡、性別、病程、原始用藥情況，測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）。

采用全自動(dòng)生化分析儀（BS-2000M，北京邁瑞公司）檢測(cè)空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸（UA）、餐后2 h血糖（2 hPG）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、游離脂肪酸（FFA）、血肌酐；采用日本TOSOH公司生產(chǎn)的HLC-723G8 HbA1c分析儀（離子交換高效液相色譜法）檢測(cè)HbA1c；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（I2000SR，Abbott，USA）檢測(cè)空腹胰島素（FINS）。

應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和β細(xì)胞功能分泌指數(shù)（HOMA-β）；HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/ml）/22.5，HOMA-β=20×FINS（μU/ml）/［FPG（mmol/L）-3.5］［12］；根據(jù)血肌酐水平，按照簡(jiǎn)化的、適合于中國(guó)人群的MDRD公式計(jì)算eGFR。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者一般資料，收集原始治療用藥情況，比較治療前及治療12周后FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、2 hPG、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β；觀察患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中低血糖分為輕至中度低血糖、嚴(yán)重低血糖［1］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料首先進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的則使用（±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前和治療12周后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；服從偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，治療前和治療12周后比較采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組均有1例患者因服用阿格列汀后出現(xiàn)頭暈不適、皮疹而停藥，遂剔除，A、B組最終分別有34、29例完成試驗(yàn)。兩組患者年齡、性別、病程、BMI、eGFR、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者原治療用藥情況 患者口服磺脲類26例，α-糖苷酶抑制劑類26例，雙胍類48例，噻唑烷二酮類10例，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）類2例。

A組患者使用雙胍類25例，α-糖苷酶抑制劑類15例，磺脲類14例，噻唑烷二酮類4例，SGLT-2類1例；B組患者使用雙胍類23例，α-糖苷酶抑制劑類11例，磺脲類12例，噻唑烷二酮類6例，SGLT-2類1例。

2.3 兩組患者治療前及治療12周后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組患者治療前FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、2 hPG、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療12周后 FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者治療12周后2 hPG低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

治療12周后兩組患者FPG、HbA1c、2 hPG均低于組內(nèi)治療前，HOMA-β高于組內(nèi)治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療12周后B組患者LDL-C、TC均低于組內(nèi)治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前及治療12周后A組患者LDL-C、TC組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前及治療12周后兩組患者TG、HDL-C、UA、hs-CRP、FFA、HOMAIR組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前及治療12周后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 2 Comparison of results between the two groups before and after treatment

2.4 不良反應(yīng) 整個(gè)治療過程中，兩組均未發(fā)生低血糖事件。

3 討論

糖尿病患者的GLP-1水平較糖代謝正常人群明顯降低，因此提高糖尿病患者體內(nèi)GLP-1的水平成為治療糖尿病的一個(gè)新靶點(diǎn)。GLP-1是由小腸L細(xì)胞分泌的一種多肽類物質(zhì)，受到食物刺激分泌并釋放入血液，在體內(nèi)數(shù)分鐘即被DPP-4水解酶降解而失活。因此，抑制水解酶活性的降糖藥物應(yīng)運(yùn)而生。阿格列汀作為高選擇性的DPP-4抑制劑，可使DPP-4酶失活，阻止GLP-1被降解，從而提高血循環(huán)中GLP-1濃度［13-14］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者使用阿格列汀12周后，F(xiàn)PG較治療前降低1.0 mmol/L左右，HbA1c較治療前降低0.6%左右，2 hPG較治療前降低2.0 mmol/L左右，與日本學(xué)者TOMASOVA等［15］的研究結(jié)果一致。同時(shí)，聯(lián)合音樂治療的B組患者較未聯(lián)合音樂治療的A組患者2 hPG下降更明顯，提示音樂治療有助于提高阿格列汀降低餐后血糖的作用。

近年來，音樂治療在我國(guó)發(fā)展較快，已廣泛應(yīng)用在心腦血管病、呼吸系統(tǒng)疾病、心理性疾病的治療中，而在內(nèi)分泌領(lǐng)域應(yīng)用尚少。音樂治療的作用機(jī)制：輕松、悅耳的音樂使人體心情愉悅，這種良性刺激通過外耳、內(nèi)耳、聽神經(jīng)傳達(dá)到大腦中樞。大腦皮質(zhì)（如額葉）、邊緣系統(tǒng)是調(diào)節(jié)情緒和內(nèi)臟活動(dòng)的高級(jí)、較高級(jí)中樞，其中下丘腦是調(diào)節(jié)情緒、自主神經(jīng)和內(nèi)分泌腺體功能的重要部位，其相互之間以及與垂體和自主神經(jīng)系統(tǒng)之間以神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素傳遞信息、互相聯(lián)系，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-內(nèi)臟自主神經(jīng)軸（交感、副交感神經(jīng)）進(jìn)一步調(diào)節(jié)內(nèi)分泌腺體、內(nèi)臟器官的功能，使機(jī)體生理指標(biāo)產(chǎn)生變化。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)音樂治療慢性疾病的具體機(jī)制進(jìn)行了多方面的探討，通過大腦功能磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，患者接收音樂治療時(shí)大腦邊緣系統(tǒng)海馬區(qū)域的功能活動(dòng)信號(hào)明顯增強(qiáng)［16-17］；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，接受音樂刺激時(shí)大鼠的下丘腦、殼狀核中5-羥色胺（5-HT）水平升高以及伏膈核中的多巴胺轉(zhuǎn)換增多［18］。多巴胺和5-HT這兩種神經(jīng)遞質(zhì)促使機(jī)體產(chǎn)生愉悅情緒，同時(shí)作用于下級(jí)神經(jīng)元，使外周內(nèi)臟器官和內(nèi)分泌腺體的副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)舒緩的音樂刺激后，大鼠或兔的皮質(zhì)醇激素水平明顯降低，胃的副交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，可使胃腸細(xì)胞分泌腸促胰素增加、使胰腺β細(xì)胞分泌的胰島素增加，胃腸蠕動(dòng)增強(qiáng)同時(shí)促進(jìn)降糖藥物吸收，起到進(jìn)一步降低血糖的臨床效果［16，19-20］。

舒緩的音樂可使患者的咀嚼變慢，進(jìn)餐時(shí)間延長(zhǎng)，飽食中樞提前激活，進(jìn)食總量下降，進(jìn)而降低餐后血糖。因此，進(jìn)餐時(shí)長(zhǎng)期堅(jiān)持音樂治療有利于減輕患者的體質(zhì)量。本研究采用重復(fù)播放的音樂治療方式，既利于患者在短時(shí)間內(nèi)熟悉曲目、建立聯(lián)系，消除陌生感，又能避免產(chǎn)生枯燥、厭煩情緒。SANTANA等［21］研究證明4次/h循環(huán)的音樂播放形式可以起到最佳的鎮(zhèn)靜治療作用。

既往研究顯示，DPP-4抑制劑可直接參與脂質(zhì)的代謝，加速脂肪的動(dòng)員［22-23］。在藥物治療16周及更長(zhǎng)時(shí)間后出現(xiàn)調(diào)節(jié)血脂的作用。而本研究結(jié)果顯示，B組患者經(jīng)12周的聯(lián)合音樂治療后LDL-C、TC較治療前明顯降低，但A組患者治療前和治療12周后LDL-C、TC比較無差異，提示音樂輔助阿格列汀治療可使阿格列汀調(diào)節(jié)血脂的作用提前顯現(xiàn)。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)12周治療后，兩組患者HOMA-β較治療前明顯升高，提示阿格列汀在降低血糖的同時(shí)，具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用［24］，而音樂治療在此方面未見其加強(qiáng)作用。

音樂協(xié)同阿格列汀對(duì)血脂的輕度調(diào)節(jié)作用機(jī)制：音樂對(duì)血脂的輕度調(diào)節(jié)作用機(jī)制與其對(duì)血糖調(diào)節(jié)作用的機(jī)制相似，如輕松愉快的音樂可使人體放松，交感神經(jīng)活性下降，副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，機(jī)體內(nèi)皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素水平降低［16］，血催產(chǎn)素濃度升高［10］；這些激素水平的變化通過調(diào)節(jié)脂肪酸合成酶的表達(dá)而對(duì)改善血脂代謝有一定作用。此外，更主要的作用機(jī)制可能是音樂與阿格列汀的協(xié)同作用，音樂可使胃腸迷走神經(jīng)興奮性升高，進(jìn)而促進(jìn)小腸細(xì)胞分泌出更多的腸促胰素，與阿格列汀的腸促胰素效應(yīng)重疊，進(jìn)一步提高機(jī)體GLP-1濃度，從而加速脂肪分解，但具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究尚存在一定的局限性：（1）本研究為單中心研究，樣本量偏小，觀察時(shí)間偏短，因此有待擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以得到更可靠的結(jié)論；（2）音樂治療對(duì)患者血糖控制持續(xù)時(shí)間短暫，易被其他因素掩蓋，這也可能是兩組FPG、HbA1c比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因之一，同時(shí)患者對(duì)音樂的感悟力、采用的音樂的類型也是影響療效的因素，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，音樂輔助阿格列汀較無音樂輔助更能降低2型糖尿病患者的餐后血糖，改善血脂情況。生活節(jié)奏的加快，工作、生活壓力的增大易使人們產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，進(jìn)而影響著藥物的治療效果，而舒緩的音樂可以傳達(dá)情感、緩解壓力、消除疲勞，有助于器官休息及功能的恢復(fù)。因此，音樂治療作為一種安全、有效、又愉悅身心的有益的補(bǔ)充療法，值得在糖尿病治療中推廣。

需要強(qiáng)調(diào)的是，音樂治療的效果一定是在飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、合理用藥的基礎(chǔ)上，絕不能夸大或強(qiáng)調(diào)音樂的單純治療作用。在進(jìn)行音樂治療時(shí)，應(yīng)以患者為中心，根據(jù)患者的年齡、文化層次、心理特點(diǎn)、個(gè)人喜好、音樂感知能力等選擇其適合的音樂，才能收到更好的效果。

作者貢獻(xiàn)：李梅欣、鄭欣負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄、結(jié)果的分析與解釋、撰寫；張曉穎負(fù)責(zé)對(duì)音樂治療內(nèi)容的選擇、指導(dǎo)；杜曉霞負(fù)責(zé)項(xiàng)目的申請(qǐng)及資金支持；鄭欣負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。