口腔和腸道菌群在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

陳昌明 曾蘋 侯雷 劉燦 孫李萍 王楠 馬武開

【摘 要】 干燥綜合征是以侵犯淚腺和唾液腺為主的慢性淋巴細(xì)胞高度浸潤的自身免疫性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有研究提示口腔及腸道菌群差異及功能紊亂可能與干燥綜合征發(fā)病密切相關(guān)，口腔及腸道菌群能夠通過調(diào)節(jié)人體口腔和腸道局部免疫反應(yīng)影響干燥綜合征的發(fā)生、發(fā)展。綜述干燥綜合征患者的口腔及腸道菌群在宿主免疫系統(tǒng)中的作用、干燥綜合征患者口腔及腸道菌群特點(diǎn)及口腔及腸道菌群在干燥綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用，將為臨床診治干燥綜合征提供新的思路與方向。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征；口腔菌群；腸道菌群；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種全身性慢性自身免疫性疾病，特征是B細(xì)胞過度活躍，產(chǎn)生抗體和外分泌腺的淋巴細(xì)胞浸潤［1］。唾液腺和淚腺受到攻擊，導(dǎo)致唾液和淚液的產(chǎn)生顯著減少，進(jìn)而導(dǎo)致口腔、眼部干燥及腮腺炎腫大，還會出現(xiàn)疲勞、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀［2］。SS發(fā)病機(jī)制尚不明確，相關(guān)研究表明，SS發(fā)病與口腔菌群和腸道菌群關(guān)系密切，SS患者的口腔菌群會出現(xiàn)失調(diào)現(xiàn)象，而口腔菌群能夠影響免疫系統(tǒng)之間的平衡，進(jìn)而導(dǎo)致免疫相關(guān)細(xì)胞的異常激活和分化，造成唾液腺淋巴細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)SS的發(fā)生和進(jìn)展［3］。此外，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過多種途徑影響宿主免疫系統(tǒng)，其失調(diào)會導(dǎo)致腸道黏膜屏障破壞及免疫紊亂，使炎癥因子釋放增加，誘導(dǎo)慢性炎癥的發(fā)生，從而引起SS的發(fā)生、發(fā)展［4］。本文主要探討口腔及腸道菌群在SS發(fā)病中的作用，就SS與口腔及腸道菌群相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 口腔菌群與SS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

1.1 口腔菌群在宿主免疫系統(tǒng)中的作用 口腔是人體的四大菌庫（口腔、皮膚、結(jié)腸和陰道）之一，作為一個(gè)復(fù)雜完整的生態(tài)系統(tǒng)，與消化道及呼吸道相連，并與外界相通。成年人口腔中寄居數(shù)量龐大的細(xì)菌，在正常情況下，口腔菌群共生、競爭和拮抗，保持菌群之間的相對平衡，以及與宿主之間的動態(tài)平衡，這種平衡對保持口腔健康是有益的，稱之為口腔正常菌群?？谇徽＞旱姆N類與數(shù)量隨年齡、飲食、衛(wèi)生習(xí)慣、口腔局部和全身情況等變動，當(dāng)口腔正常菌群平衡紊亂或某些因素使這些微生物毒力增強(qiáng)，以及人體口腔的防御機(jī)制發(fā)生缺陷與破壞可導(dǎo)致內(nèi)源性感染。目前，研究主要致力于分析復(fù)雜的微生物群落，特別是腸道和口腔微生物群落在各種疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。越來越多的證據(jù)表明，口腔微生物群在自身免疫性疾病如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等中起關(guān)鍵作用［4-5］。影響免疫系統(tǒng)和口腔菌群組成之間的平衡，會導(dǎo)致生物失調(diào)、耐受性喪失以及自身免疫性疾病的進(jìn)展。近年來，隨著人們對個(gè)體免疫特異性的研究，逐漸證明了環(huán)境塑造人類免疫系統(tǒng)［4］，而在口腔微生物環(huán)境中，包含介導(dǎo)促炎和抗炎免疫反應(yīng)的有機(jī)體，因此，口腔菌群組成的改變也可能引發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。

1.2 SS患者口腔菌群的特點(diǎn) SIDDIQUI等［6］發(fā)現(xiàn)，在SS患者中發(fā)現(xiàn)口腔菌群失調(diào)現(xiàn)象，伴隨有硬壁菌門，特別是鏈球菌和韋榮球菌屬的增加，以及互養(yǎng)菌門和螺旋體的數(shù)量減少，這些細(xì)菌數(shù)量的改變可能與SS的發(fā)病相關(guān)。同年，LI等［7］在研究中國SS患者口腔菌群特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，SS患者變形菌門的相對豐度減少，在菌屬層面，相對豐度增加的細(xì)菌有亮桿菌屬、代爾夫特菌屬、假性蒼白桿菌屬、青枯菌屬及殼聚糖酶產(chǎn)生菌屬，而相對豐度減少的菌屬有嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、叢毛單胞菌屬、顆粒鏈菌屬及氧化硫檸檬酸桿菌屬。ZHOU等［8］研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性SS患者組口腔菌群中韋榮氏球菌屬的相對豐度呈現(xiàn)4倍增加，同時(shí)放線菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、羅斯氏菌屬、卟啉單胞菌屬及消化鏈球菌屬的相對豐度較正常人群減少。RUSTHEN等［9］比較原發(fā)性SS患者和健康人群口腔菌群特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性SS患者口腔菌群中奈瑟菌屬及卟啉單胞菌屬的相對豐度減少，而韋榮氏球菌屬的含量增加。以上研究表明，相較于健康人群，SS患者的口腔菌群呈現(xiàn)失調(diào)狀態(tài)，同時(shí)，韋榮氏球菌屬可能是SS患者的口腔生物標(biāo)志物。

1.3 口腔菌群在SS發(fā)病機(jī)制中的作用 研究表明，唾液是維持口腔微生物穩(wěn)態(tài)的主要因素，SS患者唾液減少會影響口腔菌群的結(jié)構(gòu)和組成，口腔沒有唾液分泌，會造成口腔干燥，更甚者導(dǎo)致齲齒和口腔念珠菌病［10］。另有研究表明，SS患者口腔菌群會出現(xiàn)明顯的變化，口腔菌落組成隨著部位的不同和唾液流速而異常，表現(xiàn)出一定的生態(tài)梯度［11］。SINGH等［12］在比較SS患者和健康人群口腔菌群特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，唾液是影響口腔內(nèi)生物膜的重要因素，并且韋榮氏球菌在SS患者中是一個(gè)潛在的微生物標(biāo)志物。此外，SZYMULA等［13］提出SS患者口腔共生菌（解糖胨普氏菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌及黃褐二氧化碳嗜纖維菌）、腸道共生菌和條件致病菌（馬賽擬桿菌、羅斯拜瑞氏菌、脆弱擬桿菌及另枝菌屬）及皮膚共生菌（短小棒狀桿菌及約氏不動桿菌）來源的細(xì)菌肽分子模擬能夠通過激活SSA/Ro60反應(yīng)性T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的假說，可能是SS患者引發(fā)自身免疫的潛在誘因。VAN DER MEULEN等［14］提出假說，口腔菌群可能通過PAMPs激活TLR導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生，組織中PAMPs的存在可能與自身免疫有關(guān)。Toll樣受體（TLR）是存在于多種免疫細(xì)胞表面的重要膜結(jié)合蛋白。這些受體識別入侵微生物的特定結(jié)構(gòu)（病原體相關(guān)分子模式-PAMPs），例如脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白和核酸。TLR的激活導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子和趨化因子的上調(diào)，促進(jìn)炎性免疫反應(yīng)［15］，而B細(xì)胞的異常激活導(dǎo)致SS患者產(chǎn)生自身抗體和過量的免疫球蛋白IgG，所以口腔菌群極有可能是通過促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的異常激活和分化，造成唾液腺淋巴細(xì)胞浸潤，誘導(dǎo)SS的發(fā)生和進(jìn)展。

2 腸道菌群與SS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

2.1 腸道菌群在宿主免疫系統(tǒng)中的作用 腸道菌群是人體內(nèi)腸道的微生物，主要包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、病毒等，數(shù)量約為10萬億，它們共同形成了一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。其中，90%以上的細(xì)菌屬于擬桿菌和厚壁菌門，其他還包括變形桿菌、放線菌及梭桿菌等［16］。不同的腸道細(xì)菌可以合成人體生長發(fā)育必須的各種維生素和氨基酸，參與糖和蛋白質(zhì)的代謝，同時(shí)能夠促進(jìn)礦物元素的吸收。腸道菌群在宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)生與調(diào)節(jié)中具有至關(guān)重要的作用：第一，腸道菌群能夠促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織的發(fā)生，以及樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、輔助T淋巴細(xì)胞17、漿細(xì)胞及固有淋巴細(xì)胞等生成；第二，分泌短鏈脂肪酸及脂多糖等物質(zhì)保護(hù)腸道的黏膜屏障，從而調(diào)節(jié)腸道免疫；第三，調(diào)節(jié)黏膜固有免疫，區(qū)分腸道中共生菌群及致病菌群；第四，促進(jìn)適應(yīng)性免疫的發(fā)生。腸道菌群失調(diào)是一種腸道微生物群異常的狀態(tài)，可出現(xiàn)菌群的譜系改變，表現(xiàn)為腸道有益菌下降和致病菌群增加。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道黏膜屏障破壞及免疫紊亂，使白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α（TFN-α）釋放增加，誘導(dǎo)慢性炎癥的發(fā)生［17-18］。

2.2 SS患者腸道菌群的特點(diǎn) 目前，對SS患者腸道菌群的研究多基于小樣本測定，SS患者腸道菌群改變主要表現(xiàn)為菌群多樣性下降，而特異性的菌群譜系改變目前尚無一致性的結(jié)論。SS腸道菌群較健康對照組有明顯差異，具體表現(xiàn)在產(chǎn)生保護(hù)性丁酸鹽的細(xì)菌減少，而促炎性有害菌屬增加［19］。DE PAIVA等［20］發(fā)現(xiàn)，SS患者糞便菌群多樣性與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，其中假丁酸弧菌屬、埃希氏菌屬或志賀菌屬等高于正常對照組，而擬桿菌屬、副桿菌屬、糞桿菌屬及普氏菌屬則顯著低于健康人群，其中，普拉梭菌的減少超過了50%。MANDL等［21］發(fā)現(xiàn)，21%的原發(fā)性SS患者出現(xiàn)嚴(yán)重的菌群失調(diào)，而對照組僅3%，同時(shí)原發(fā)性SS患者腸道有益菌如雙歧桿菌減少，伴有另枝菌屬及普拉梭菌的減少。證明SS患者腸道菌群失調(diào)情況較正常人更嚴(yán)重。這兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)SS患者的腸道菌群中普拉梭菌的含量大大減少，而普拉梭菌在腸道中能夠產(chǎn)生大量丁酸鹽，丁酸鹽能夠調(diào)節(jié)腸道內(nèi)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的分化，從而起到抗炎作用［22］。另一方面，周志強(qiáng)等［23］在研究氣陰兩虛型原發(fā)性SS患者腸道菌群特點(diǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者腸道菌群主要表現(xiàn)為相關(guān)致炎、致病等有害菌群的比例升高，以及抑制炎癥產(chǎn)生、維持免疫平衡的細(xì)菌下調(diào)。上述研究均提示腸道微生物紊亂可能在SS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但具體的菌群變化和對疾病的影響尚待進(jìn)一步研究。

2.3 腸道菌群在SS發(fā)病機(jī)制中的作用 腸道菌群與疾病的關(guān)系越來越受到重視，最新研究表明，腸道菌群失調(diào)會影響機(jī)體促炎和抗炎免疫反應(yīng)之間的平衡，促成一系列風(fēng)濕病的發(fā)生或發(fā)展［24］。在SS患者體內(nèi)，腸道微生物、上皮和胃腸道黏膜的免疫細(xì)胞之間均有著密切的相互作用，由于外分泌腺的功能異常，腸道黏液的分泌量明顯減少，胃腸道上皮的保護(hù)和更新功能受到影響，可能導(dǎo)致微生物群—宿主免疫系統(tǒng)紊亂［25］。菌群失衡會損害腸道黏膜屏障，導(dǎo)致腸道黏膜免疫功能紊亂，促炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α）增加，隨后誘發(fā)慢性炎癥［26］。毛曉娟等［27］發(fā)現(xiàn)，SS患者腸道菌群多樣性低于健康對照組，在屬水平上，毛螺菌屬、顫螺旋菌屬、鏈球菌屬和韋榮球菌屬細(xì)菌數(shù)量較正常對照組明顯升高，而羅氏菌屬、糞桿菌屬和普氏菌屬較正常對照組明顯減少，且研究表明韋榮球菌屬水平的升高與外周血Treg細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，提示韋榮球菌屬豐度增加或許是SS發(fā)病及病情進(jìn)展的主要不利因素。此外，SHARMA等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)口服脂多糖（腸道革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的重要成分）6～21 d后會加劇小鼠下頜下腺炎癥的發(fā)生，并能激活TLR，因此，提出消化道菌群或其產(chǎn)物可能是啟動自身免疫反應(yīng)并引發(fā)SS的原因。WANG等［29］發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠能夠自發(fā)地出現(xiàn)SS樣淚腺及角結(jié)膜炎癥。在無菌條件下培養(yǎng)的小鼠與常規(guī)條件下培養(yǎng)的小鼠相比，無菌條件下培養(yǎng)的小鼠角膜會出現(xiàn)顯著的屏障性破壞，并伴有淚腺浸潤的炎癥細(xì)胞數(shù)量及CD4+ T細(xì)胞數(shù)量增加，以及杯狀細(xì)胞數(shù)量的減少和淚液表皮生長因子的減少。而將常規(guī)培養(yǎng)小鼠的糞便移植給無菌小鼠后，能夠改善無菌小鼠的眼表情況，使無菌小鼠淚腺中的CD4+ T細(xì)胞數(shù)量及γ干擾素降低。同年，ZAHEER等［30］研究發(fā)現(xiàn)，無菌條件下培養(yǎng)的CD25KO（CD25基因敲除）小鼠與常規(guī)培養(yǎng)的小鼠相比，CD25KO小鼠同樣會出現(xiàn)更為顯著的屏障性破壞，且淋巴細(xì)胞浸潤增多，杯狀細(xì)胞數(shù)量降低。將常規(guī)培養(yǎng)小鼠的糞便移植給CD25KO小鼠后，能夠有效改善CD25KO小鼠的眼表情況，并使CD25KO小鼠淚腺中的CD4+ T細(xì)胞數(shù)量及γ干擾素降低。這兩項(xiàng)研究都說明了腸道共生菌能夠維持小鼠眼表的免疫穩(wěn)態(tài)，其平衡一旦遭到破壞會加重SS病情的發(fā)生、發(fā)展。

3 小 結(jié)

SS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且與口腔菌群與腸道菌群在機(jī)體中的平衡密切相關(guān)，口腔與腸道菌群是影響SS機(jī)體免疫微環(huán)境異常和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素，它們一旦失衡會導(dǎo)致口腔和腸道黏膜屏障破壞及免疫紊亂，使得炎癥因子釋放增加，誘導(dǎo)SS病情的發(fā)生、發(fā)展。目前，針對口腔菌群、腸道菌群和SS發(fā)病機(jī)制之間的研究仍處于初步研究階段，本文通過論述口腔菌群與SS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，腸道菌群與SS發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，提示口腔菌群及腸道菌群可能是SS疾病治療的新方向，為未來SS發(fā)病機(jī)制的闡明、藥物尋找及治療手段的開發(fā)提供新思路。

參考文獻(xiàn)

［1］ ZORBA M，MELIDOU A，PATSATSI A，et al.The possible role of oral microbiome in autoimmunity［J］.Int J Womens Dermatol，2020，6（5）：357-364.

［2］ 朱紅，甘可，周學(xué)平，等.微生物群與干燥綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展［J］.江蘇醫(yī)藥，2020，46（11）：1165-1167.

［3］ VERMA D，GARG PK，DUBEY AK.Insights into the human oral microbiome［J］.Arch Microbiol，2018，200（4）：525-540.

［4］ MILLS KHG.TLR-dependent T cell activation in autoimmunity［J］.Nat Rev Immunol，2011，11（12）：807-822.

［5］ KRISHNAN K，CHEN T，PASTER BJ.A practical guide to the oral microbiome and its relation to health and disease［J］.Oral Dis，2017，23（3）：276-286.

［6］ SIDDIQUI H，CHEN T，ALIKO A，et al.Microbiological and bioinformatics analysis of primary Sj?gren's syndrome patients with normal salivation［J］.J Oral Microbiol，2016，20（8）：31119-31128.

［7］ LI M，ZOU Y，JIANG Q，et al.A preliminary study of the oral microbiota in Chinese patients with Sj?gren's syndrome［J］.Arch Oral Biol， 2016，70（1）：143-148.

［8］ ZHOU Z，LING G，DING N，et al.Molecular analysis of oral microflora in patients with primary Sj?gren's syndrome by using high-throughput sequencing［J］.Peer J，2018，28（6）：e5649-e5669.

［9］ RUSTHEN S，KRISTOFFERSEN AK，YOUNG A，et al.Dysbiotic salivary microbiota in dry mouth and primary Sj?gren's syndrome patients［J］.PLoS One，2019，14（6）：1-15.

［10］ BELSTR?M D，EIBERG JM，ENEVOLD C，et al.Salivary microbiota and inflammation-related proteins in patients with psoriasis［J］.Oral Dis，2020，26（3）：677-687.

［11］ PROCTOR DM，F(xiàn)UKUYAMA JA，LOOMER PM，et al.A spatial gradient of bacterial diversity in the human?oral cavity shaped by salivary flow［J］.Nat Commun，2018，9（1）：681-690.

［12］ SINGH M，TELES F，UZEL NG，et al.Characterizing microbiota from Sj?gren's syndrome patients［J］.JDR Clin Trans Res，2021，6（3）：324-332.

［13］ SZYMULA A，ROSENTHAL J，SZCZERBA BM，et al.T cell epitope mimicry between Sj?gren's syndrome antigen A（SSA）/Ro60 and oral，gut，skin and vaginal bacteria［J］.Clin Immunol，2014，152（1/2）：1-9.

［14］ VAN DER MEULEN TA，HJM HARMSEN，BOOTSMA H，et al.The microbiome-systemic diseases connection［J］.Oral Dis，2016，22（8）：719-734.

［15］ MAEDA Y，TAKEDA K.Role of gut microbiota in rheumatoid arthritis［J］.J Clin Med，2017，6（6）：60.

［16］ ALAM J，LEE A，LEE J，et al.Dysbiotic oral microbiota and infected salivary glands in Sj?gren's syndrome［J］.PLoS One，2020，15（3）：1-18.

［17］ MAEDA Y，TAKEDA K.Host-microbiota interactions in rheumatoid arthritis［J］.Exp Mol Med，2019，51（12）：1-6.

［18］ HORTA-BAAS G，ROMERO-FIGUEROA MDS，MONTIEL-JARQU?N AJ，et al.Intestinal dysbiosis and rheumatoid arthritis：a link between gut microbiota and the pathogenesis of rheumatoid arthritis［J］.J Immunol Res，2017（1）：1-13.

［19］ BELLOCCHI C，F(xiàn)ERN?NDEZ-OCHOA?，MONTANELLI G，et al.Microbial and metabolic multiomic correlations in systemic sclerosis patients［J］.Ann N Y Acad Sci，2018，1421（1）：97-109.

［20］ DE PAIVA CS，JONES DB，STERN ME，et al.Altered mucosal microbiome diversity and disease severity in Sj?gren syndrome［J］.Sci Rep，2016，6（1）：23561-23571.

［21］ MANDL T，MARSAL J，OLSSON P，et al.Severe intestinal dysbiosis is prevalent in primary Sj?gren's syndrome and is associated with systemic disease activity［J］.Arthritis Res Ther，2017，19（1）：237.

［22］ FUROSAWA Y，OBATA Y，F(xiàn)UKUDA S，et al.Commensal microbe derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells［J］.Nature，2013，504（7480）：446-450.

［23］ 周志強(qiáng)，姜泉，唐曉頗.原發(fā)性干燥綜合征氣陰兩虛型患者腸道菌群特點(diǎn)［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（10）：5192-5196.

［24］ 楊婷婷，高明利，馬璐萍.基于腸道微生態(tài)探討從脾胃論治干燥綜合征［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2022，11（2）：52-55.

［25］ TSIGALOU C，STAVROPOULOU E，BEZIRTZOGLOU E.Current insights in microbiome shifts in Sj?gren's syndrome and possible therapeutic interventions［J］.Front Immunol，2018，24（1）：1106-1112.

［26］ KOBOZIEV I，WEBB CR，F(xiàn)URR KL，et al.Role of the enteric microbiota in intestinal homeostasis and inflammation［J］.Free Radic Biol Med，2014，68（1）：122-133.

［27］ 毛曉娟，王佳，張明星，等.干燥綜合征患者腸道微生物菌落的分析［J］.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2020，32（9）：1012-1017.

［28］ SHARMA R，ZHENG L，GUO X，et al.Novel animal models for Sj?gren's syndrome：expression and transfer of salivary gland dysfunction from regulatory T cell-deficient mice［J］.J Autoimmun，2006，27（4）：289-296.

［29］ WANG C，ZAHEER M，BIAN F，et al.Sj?gren-like lacrimal keratoconjunetivitis in germ-free mice［J］.Int J Mol Sci，2018，19（2）：565-569.

［30］ ZAHEER M，WANG C，BIAN F，et al.Protective role of commensal bacteria in Sj?gren syndrome［J］.J Autoimmun，2018，93（1）：45-56.

收稿日期：2022-04-30；修回日期：2022-06-08

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81973835）；貴州省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（黔科合支撐〔2020〕4Y155號）；貴州省衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目（gzwkj2021-143）；貴州省高層次創(chuàng)新型人才培養(yǎng)計(jì)劃-“百”層次人才項(xiàng)目（黔科合平臺人才〔2016〕5650）

作者單位：貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

通信作者：馬武開 貴州省貴陽市云巖區(qū)飛山街83號，walker55@163.com